Kwestie regulacyjne związane z zastosowaniem nanomateriałów w wyrobach medycznych

Dynamiczny rozwój nanotechnologii przyczynia się do powstawania coraz bardziej zaawansowanych wyrobów medycznych, których właściwości funkcjonalne wynikają z wykorzystania materiałów o rozmiarach nanometrycznych. Nanomateriały umożliwiają uzyskanie nowych właściwości biologicznych, mechanicznych i fizykochemicznych, co przekłada się na poprawę skuteczności diagnostyki, terapii oraz regeneracji tkanek. Jednocześnie ich zastosowanie stawia przed producentami oraz jednostkami notyfikowanymi szereg wyzwań regulacyjnych związanych z oceną bezpieczeństwa, charakterystyką materiałową, oceną biologiczną oraz klasyfikacją wyrobów. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/745 (MDR) po raz pierwszy wprowadziło szczegółowe wymagania odnoszące się do wyrobów wykorzystujących nanomateriały, ustanawiając odrębne zasady klasyfikacji oraz rozszerzone wymagania dotyczące oceny zgodności.

Nanotechnologia należy obecnie do najszybciej rozwijających się dziedzin współczesnej inżynierii biomedycznej. Materiały o rozmiarach poniżej 100 nm wykazują właściwości znacząco różniące się od swoich makroskopowych odpowiedników. Zmniejszenie rozmiaru cząstek prowadzi do zwiększenia powierzchni właściwej, zmian aktywności chemicznej, właściwości elektrycznych, magnetycznych oraz biologicznych. W efekcie nanomateriały znalazły szerokie zastosowanie w implantologii, ortopedii, stomatologii, okulistyce, diagnostyce in vitro oraz systemach kontrolowanego uwalniania leków.

Przykładami są nanocząstki srebra wykorzystywane w opatrunkach przeciwdrobnoustrojowych, nanocząstki hydroksyapatytu stosowane w implantach kostnych, powłoki tlenku tytanu zwiększające biozgodność implantów oraz nanowłókna wykorzystywane jako rusztowania dla inżynierii tkankowej.

Korzyści wynikające z zastosowania nanomateriałów są jednak związane z określonym ryzykiem. Ze względu na niewielkie rozmiary cząstek mogą one przenikać przez bariery biologiczne, wykazywać zwiększoną reaktywność powierzchniową oraz odmienną toksykokinetykę niż materiały konwencjonalne. W wielu przypadkach klasyczne metody oceny bezpieczeństwa okazują się niewystarczające, co wymusiło opracowanie nowych wymagań regulacyjnych.

W odpowiedzi na rozwój nanotechnologii Unia Europejska uwzględniła problematykę nanomateriałów w Rozporządzeniu (UE) 2017/745 dotyczącym wyrobów medycznych (MDR),

1. Definicja nanomateriału w świetle prawa Unii Europejskiej

Jednym z podstawowych problemów regulacyjnych było przez wiele lat jednoznaczne zdefiniowanie pojęcia nanomateriału. Poszczególne gałęzie przemysłu oraz różne akty prawne stosowały odmienne definicje, co utrudniało prowadzenie spójnych ocen bezpieczeństwa.

Aktualnie podstawę stanowi Zalecenie Komisji Europejskiej z 2022 r. dotyczące definicji nanomateriału, zgodnie z którym nanomateriał oznacza materiał naturalny, przypadkowy lub wytworzony, zawierający cząstki w stanie wolnym, jako agregaty lub aglomeraty, gdzie co najmniej 50% cząstek w rozkładzie liczbowym posiada jeden lub więcej wymiarów zewnętrznych w zakresie od 1 do 100 nm.

Rozporządzenie MDR wykorzystuje własną definicję, zawartą w art. 2 pkt 18, która odwołuje się do materiałów zawierających wolne, związane lub aglomerowane cząstki o wymiarach nanometrycznych, uwzględniając jednocześnie ich właściwości fizyczne oraz biologiczne.

Istotne jest, że klasyfikacja wyrobu nie zależy wyłącznie od rozmiaru cząstek, lecz również od możliwości kontaktu nanomateriału z organizmem oraz potencjalnego poziomu narażenia pacjenta

2. Dlaczego nanomateriały wymagają odrębnego podejścia regulacyjnego?

Ocena bezpieczeństwa klasycznych biomateriałów opiera się głównie na znajomości ich składu chemicznego, właściwości mechanicznych oraz wynikach badań biologicznych. W przypadku nanomateriałów takie podejście okazuje się niewystarczające.

Zmniejszenie rozmiaru cząstek powoduje istotny wzrost stosunku powierzchni do objętości. Powierzchnia aktywna może być nawet kilkaset razy większa niż w przypadku materiałów makroskopowych, co zwiększa reaktywność chemiczną oraz możliwość oddziaływania z komórkami organizmu.

Nanocząstki mogą przekraczać bariery biologiczne oraz akumulować się w narządach, co może prowadzić do wywoływania stresu oksydacyjnego, indukowania reakcji zapalnych, oddziaływania z materiałem genetycznym oraz zmiany aktywności układu immunologicznego.

Dodatkową trudność stanowi fakt, że toksyczność nanomateriałów zależy nie tylko od ich składu chemicznego, ale również od wielkości cząstek, rozkładu ich wielkości, kształtu, porowatości, ładunku powierzchniowego, stopnia agregacji, rozpuszczalności oraz funkcjonalizacji powierzchni.

Oznacza to, że dwa materiały wykonane z tej samej substancji chemicznej mogą wykazywać całkowicie odmienne właściwości biologiczne wyłącznie z powodu różnic w ich strukturze nanometrycznej.

Z punktu widzenia producenta oznacza to konieczność znacznie bardziej szczegółowej charakterystyki materiałowej niż w przypadku klasycznych biomateriałów.

3. MDR 2017/745 – nowe podejście do nanomateriałów

Najważniejszą zmianą wprowadzoną przez MDR było uwzględnienie nanomateriałów jako odrębnej grupy materiałów wymagających szczególnej oceny bezpieczeństwa.

Rozporządzenie podkreśla konieczność zastosowania podejścia opartego na analizie ryzyka (risk-based approach), zgodnie z którym producent powinien wykazać, że potencjalne korzyści kliniczne przewyższają ryzyko związane z obecnością nanomateriału.

Najważniejsze wymagania dotyczące nanomateriałów znajdują się w:

- art. 2 pkt 18 MDR – definicja nanomateriału,

- Załączniku I MDR – Ogólne Wymagania Bezpieczeństwa i Działania (GSPR),

- Załączniku VIII MDR – reguły klasyfikacji,

- Załączniku II MDR – dokumentacja techniczna,

- Załączniku XIV MDR – ocena kliniczna i PMCF.

Dodatkowo istotne znaczenie mają:

- ISO 14971:2019 – zarządzanie ryzykiem,

- EN ISO 10993-1:2018+A11:2021 – ocena biologiczna,

- ISO 10993-18 – charakterystyka chemiczna materiałów,

- ISO/TR 10993-22 – wytyczne dotyczące nanomateriałów,

- wytyczne MDCG dotyczące klasyfikacji i oceny klinicznej.

Szczególne znaczenie ma Załącznik I MDR określający Ogólne Wymagania Bezpieczeństwa i Działania (General Safety and Performance Requirements – GSPR). Producent powinien wykazać między innymi:

- pełną identyfikację zastosowanego nanomateriału,

- stabilność materiału podczas całego cyklu życia wyrobu,

- możliwość uwalniania nanocząstek,

- potencjalną migrację do organizmu,

- ocenę narażenia użytkownika,

- wpływ procesów sterylizacji na strukturę nanomateriału,

- wpływ starzenia materiału na bezpieczeństwo wyrobu.

W praktyce oznacza to konieczność wykonania szeregu dodatkowych badań laboratoryjnych, których zakres często wykracza poza klasyczne wymagania norm serii ISO 10993.

Producent powinien również wykazać, że zastosowane metody badawcze są odpowiednie do oceny materiałów nanostrukturalnych, ponieważ wiele tradycyjnych metod analitycznych nie zapewnia wystarczającej czułości w zakresie wielkości nanometrycznych.

4. Klasyfikacja wyrobów zawierających nanomateriały zgodnie z MDR – znaczenie Reguły 19

Jedną z najistotniejszych zmian wprowadzonych przez Rozporządzenie (UE) 2017/745 (MDR) było ustanowienie odrębnej reguły klasyfikacyjnej dla wyrobów wykorzystujących nanomateriały. W przeciwieństwie do Dyrektywy 93/42/EWG (MDD), która nie odnosiła się bezpośrednio do tej grupy materiałów, MDR uwzględnia potencjalne zagrożenia wynikające z ich specyficznych właściwości biologicznych oraz fizykochemicznych.

Reguła 19, zawarta w Załączniku VIII MDR, klasyfikuje wyroby medyczne zawierające lub składające się z nanomateriałów w zależności od potencjalnego stopnia narażenia organizmu na nanocząstki. Podejście to odzwierciedla współczesne rozumienie toksykologii nanomateriałów, zgodnie z którym samo występowanie nanocząstek nie przesądza o poziomie ryzyka. Kluczowe znaczenie ma możliwość ich uwolnienia oraz kontaktu z organizmem.

Reguła przewiduje następującą klasyfikację:

- Klasa III – wyroby stwarzające wysoki lub średni potencjał narażenia

wewnętrznego.

- Klasa IIb – wyroby o niskim potencjale narażenia.

- Klasa IIa – wyroby, w których możliwość narażenia uznawana jest za nieistotną.

Takie podejście oznacza, że producent musi już na etapie projektowania przeprowadzić szczegółową analizę możliwości uwalniania nanocząstek podczas całego cyklu życia wyrobu, obejmującego transport, magazynowanie, sterylizację, użytkowanie oraz utylizację.

W praktyce jednostki notyfikowane oczekują przedstawienia uzasadnienia klasyfikacji popartego wynikami badań laboratoryjnych, analizą degradacji materiału oraz oceną scenariuszy klinicznych.

5. Dokumentacja techniczna producenta

Jednym z największych wyzwań dla producentów wyrobów zawierających nanomateriały jest przygotowanie kompletnej dokumentacji technicznej zgodnej z Załącznikami II i III MDR.

W przypadku klasycznych biomateriałów dokumentacja materiałowa ogranicza się zazwyczaj do opisu składu chemicznego, procesu produkcyjnego oraz wyników badań biologicznych. W odniesieniu do nanomateriałów zakres wymaganych informacji jest znacznie szerszy.

Producent powinien scharakteryzować między innymi:

- średni rozmiar cząstek,

- rozkład wielkości,

- kształt cząstek,

- powierzchnię właściwą,

- porowatość,

- stopień aglomeracji,

- skład chemiczny powierzchni,

- stabilność chemiczną,

- możliwość degradacji,

- kinetykę uwalniania.

Coraz częściej oczekuje się również zastosowania zaawansowanych metod analitycznych, takich jak:

- transmisyjna mikroskopia elektronowa (TEM),

- skaningowa mikroskopia elektronowa (SEM),

- dynamiczne rozpraszanie światła (DLS),

- analiza potencjału zeta,

- ICP-MS,

- AFM,

- analiza BET powierzchni właściwej.

Dzięki tym badaniom możliwe jest wykazanie, że materiał zachowuje swoje właściwości przez cały deklarowany okres użytkowania wyrobu.

6. Ocena biologiczna zgodnie z ISO 10993

Ocena biologiczna stanowi jeden z kluczowych elementów procesu oceny zgodności.

Norma ISO 10993-1 podkreśla, że zakres badań powinien wynikać z procesu zarządzania ryzykiem, a nie z automatycznego wykonywania wszystkich możliwych testów.

W przypadku nanomateriałów klasyczne badania biologiczne często okazują się niewystarczające.

Szczególnej analizie, w zależności od rodzaju wyrobu medycznego, podlegają,   cytotoksyczność, działanie drażniące miejscowe, potencjał uczulający, toksyczność ogólnoustrojowa, genotoksyczność, Ocena skutków lokalnych po kontakcie z tkanką (dawniej efekt poimplatacyjny), hemokompatybilność, toksyczność przewlekła oraz biodegradacja.

Jednostki notyfikowane coraz częściej wymagają również przedstawienia uzasadnienia, dlaczego określonych badań nie wykonano.

Przykładowo producent może wykazać, że nanocząstki pozostają całkowicie związane w matrycy polimerowej i nie mogą zostać uwolnione podczas użytkowania. Takie uzasadnienie powinno jednak zostać poparte wynikami badań starzeniowych oraz analizą mechaniczną materiału.

W praktyce coraz większą rolę odgrywa również ocena charakterystyki produktów degradacji zgodnie z odpowiednimi częściami serii ISO 10993.

7. Zarządzanie ryzykiem według ISO 14971

ISO 14971 pozostaje podstawową normą dotyczącą zarządzania ryzykiem dla wszystkich wyrobów medycznych.

W odniesieniu do nanomateriałów proces ten wymaga jednak rozszerzonego podejścia.

Do typowych zagrożeń związanych ze stosowaniem nanomateriałów należą migracja nanocząstek, ich kumulacja w narządach, reakcje zapalne, stres oksydacyjny, degradacja materiału, zmiany właściwości powierzchni oraz nieprzewidywalna biodostępność. Producent powinien wykazać, że wszystkie zidentyfikowane zagrożenia zostały właściwie zidentyfikowane i oszacowane, ograniczone za pomocą odpowiednich środków kontroli ryzyka, zweryfikowane na podstawie wyników badań oraz ocenione pod względem ryzyka resztkowego.Coraz częściej stosuje się również podejście uwzględniające cały cykl życia wyrobu (lifecycle approach), analizując zmiany właściwości nanomateriału podczas wieloletniej eksploatacji.

8. Wymagania jednostek notyfikowanych – aspekty praktyczne

Doświadczenia ostatnich lat wskazują, że jednostki notyfikowane przywiązują szczególną wagę do spójności dokumentacji dotyczącej nanomateriałów. Nie wystarcza jedynie wskazanie obecności nanocząstek w składzie materiałowym – konieczne jest wykazanie ich wpływu na bezpieczeństwo i działanie wyrobu w całym cyklu życia.

Najczęściej analizowane obszary obejmują:

- uzasadnienie zastosowania nanomateriału zamiast materiału konwencjonalnego,

- pełną charakterystykę fizykochemiczną,

- ocenę potencjalnego uwalniania nanocząstek,

- wyniki badań degradacji i starzenia,

- ocenę biologiczną opartą na analizie ryzyka,

- zgodność pomiędzy dokumentacją projektową, oceną biologiczną, oceną kliniczną i instrukcją używania.

W praktyce audytów zgodności częstym problemem jest niespójność pomiędzy raportem z zarządzania ryzykiem a raportem z oceny biologicznej.

Przykładowo analiza ryzyka może wskazywać możliwość uwalniania nanocząstek podczas eksploatacji, podczas gdy dokumentacja biologiczna nie uwzględnia odpowiednich badań lub uzasadnień.

W praktyce oceny zgodności najczęściej występują następujące problemy:

Problem 1 – brak jednoznacznej identyfikacji nanomateriału

Producent opisuje materiał marketingowo, ale nie przedstawia pełnej charakterystyki technicznej.

Oczekiwanie jednostki notyfikowanej:

Pełna identyfikacja materiału i uzasadnienie wpływu jego właściwości na bezpieczeństwo.

Problem 2 – brak oceny uwalniania nanocząstek

Częstym błędem jest założenie:

„nanocząstki są związane w materiale, więc nie stanowią ryzyka”.

Takie twierdzenie wymaga potwierdzenia badaniami.

Problem 3 – niewystarczająca ocena biologiczna

Badania zgodne z klasycznym podejściem ISO 10993 mogą nie obejmować ryzyka specyficznego dla nanomateriału.

Konieczna jest ocena:

- migracji,

- degradacji,

- produktów rozpadu,

- potencjalnej bioakumulacji.

Tego rodzaju rozbieżności są często kwalifikowane jako niezgodności wymagające działań korygujących przed wydaniem certyfikatu.

9. Nadzór po wprowadzeniu wyrobu do obrotu (PMS i PMCF)

W przypadku wyrobów medycznych wykorzystujących nanomateriały szczególnego znaczenia nabiera nadzór po wprowadzeniu do obrotu (Post-Market Surveillance – PMS). Ze względu na ograniczoną liczbę długoterminowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa wielu nanomateriałów, MDR wymaga ciągłego monitorowania ich działania również po uzyskaniu oznakowania CE.

System PMS powinien umożliwiać producentowi systematyczne zbieranie, analizowanie i ocenę informacji dotyczących bezpieczeństwa oraz skuteczności wyrobu w rzeczywistych warunkach stosowania. Dane te mogą pochodzić z reklamacji użytkowników, zgłoszeń incydentów, publikacji naukowych, rejestrów klinicznych, badań obserwacyjnych oraz informacji uzyskiwanych od dystrybutorów i personelu medycznego.

W przypadku wyrobów klasy III zawierających nanomateriały szczególnie istotne znaczenie ma Post-Market Clinical Follow-up (PMCF). Badania PMCF pozwalają zweryfikować, czy profil bezpieczeństwa określony na etapie oceny zgodności utrzymuje się również podczas wieloletniego stosowania wyrobu. Uzyskane dane mogą prowadzić do aktualizacji oceny klinicznej, dokumentacji zarządzania ryzykiem oraz instrukcji używania.

Z punktu widzenia organów nadzoru PMS nie jest jedynie obowiązkiem formalnym, lecz elementem ciągłego procesu zarządzania bezpieczeństwem wyrobu. W przypadku nanomateriałów może on stanowić podstawowe źródło informacji o rzadkich działaniach niepożądanych, które nie zostały wykryte podczas badań przedklinicznych lub klinicznych.

10. Aktualne kierunki rozwoju regulacji

Pomimo wprowadzenia szczegółowych wymagań w MDR, europejskie regulacje dotyczące nanomateriałów pozostają obszarem intensywnego rozwoju. Jednym z głównych wyzwań jest brak w pełni zharmonizowanych metod badawczych umożliwiających ocenę bezpieczeństwa wszystkich typów nanomateriałów.

Komisja Europejska, Grupa Koordynacyjna ds. Wyrobów Medycznych (MDCG), Komitet Naukowy ds. Zagrożeń Zdrowotnych, Środowiskowych i Pojawiających się (SCHEER) oraz organizacje normalizacyjne, takie jak CEN i ISO, prowadzą obecnie prace nad dalszym doprecyzowaniem wymagań dotyczących charakterystyki fizykochemicznej nanomateriałów, metod oceny uwalniania nanocząstek, walidacji metod analitycznych, modeli toksykologicznych dostosowanych do specyfiki nanomateriałów, wykorzystania metod alternatywnych, w tym badań in vitro i metod in silico, a także oceny długoterminowej biodostępności oraz potencjalnej bioakumulacji.

Istotnym kierunkiem rozwoju jest także harmonizacja wymagań pomiędzy sektorami regulowanymi. Nanomateriały są wykorzystywane nie tylko w wyrobach medycznych, lecz również w produktach leczniczych, kosmetykach, żywności oraz chemikaliach. W dłuższej perspektywie można oczekiwać większej spójności wymagań wynikających z MDR, rozporządzenia REACH oraz innych aktów prawnych Unii Europejskiej.

11. Podsumowanie

Nanomateriały stanowią jedną z najbardziej perspektywicznych grup materiałów stosowanych we współczesnych wyrobach medycznych. Ich wykorzystanie umożliwia projektowanie produktów o nowych właściwościach funkcjonalnych, poprawiających skuteczność diagnostyki i terapii. Jednocześnie specyfika materiałów nanostrukturalnych powoduje, że ich ocena bezpieczeństwa wymaga odmiennego podejścia niż w przypadku tradycyjnych biomateriałów.

Rozporządzenie (UE) 2017/745 wprowadziło pierwsze kompleksowe wymagania odnoszące się do wyrobów zawierających nanomateriały. Szczególne znaczenie mają Reguła 19 dotycząca klasyfikacji wyrobów, obowiązek rozszerzonej oceny biologicznej, zarządzania ryzykiem zgodnie z ISO 14971 oraz konieczność prowadzenia skutecznego nadzoru po wprowadzeniu wyrobu do obrotu.

W praktyce proces oceny zgodności wymaga od producentów znacznie bardziej szczegółowej charakterystyki materiałowej, kompleksowej dokumentacji technicznej oraz odpowiedniego uzasadnienia bezpieczeństwa klinicznego. Jednostki notyfikowane zwracają uwagę nie tylko na zgodność z wymaganiami MDR, ale również na spójność wszystkich elementów dokumentacji – od projektu wyrobu, przez ocenę biologiczną i kliniczną, aż po system zarządzania ryzykiem i działania prowadzone po wprowadzeniu wyrobu na rynek.

W kolejnych latach należy oczekiwać dalszego rozwoju wytycznych dotyczących oceny nanomateriałów oraz pojawienia się nowych metod badawczych umożliwiających bardziej precyzyjne określenie ich profilu bezpieczeństwa. Dla producentów oznacza to konieczność ciągłego monitorowania zmian regulacyjnych oraz ścisłej współpracy specjalistów z zakresu inżynierii materiałowej, toksykologii, oceny klinicznej i spraw regulacyjnych.

Bibliografia

1. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/745 z dnia 5 kwietnia 2017 r. w sprawie wyrobów medycznych.
2. Commission Recommendation (EU) 2022/C 229/01 on the definition of nanomaterial.
3. ISO 14971:2019, Medical devices – Application of risk management to medical devices.
4. EN ISO 10993-1:2018+A11:2021, Biological evaluation of medical devices – Part 1.
5. ISO/TR 10993-22:2017, Guidance on nanomaterials.
6. ISO 10993-18:2020, Chemical characterization of medical device materials.
7. ISO 10993-17:2023, Toxicological risk assessment of medical device constituents.
8. SCHEER. Guidance on the benefit-risk assessment of the presence of phthalates in certain medical devices (metodyka oceny ryzyka).
9. European Commission. Manual on Borderline and Classification in the Community Regulatory Framework for Medical Devices.
10. OECD. Safety of Manufactured Nanomaterials Programme.
11. OECD Test Guidelines for Nanomaterials.
12. BSI White Paper – Nanomaterials in Medical Devices.
13. Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks (SCENIHR) – Opinions on Nanomaterials.
14. OECD Series on the Safety of Manufactured Nanomaterials.