Agnieszka Strabel
Producent wyrobów medycznych wyprodukowanych z wykorzystaniem biotechnologii zmaga się z licznymi wyzwaniami wynikającymi ze specyfiki swojego wyrobu. Podejmując się wyzwania wprowadzenia i utrzymania na rynku wyrobu otwierają się jednak przed wytwórcą nieosiągalne przez innych możliwości w tym możliwość wypełnienia niszy na rynku oraz realny wkład w rozwój nauki.
Artykuł porusza kwestię ryzyk związanych z produkcją wyrobów medycznych wyprodukowanych z wykorzystaniem biotechnologii, a także przedstawia szanse jakie otwierają się przed producentem.
Zawiera również praktyczne wskazówki pod kątem spełnienia wymagań regulacyjnych.
Biotechnologia jest ukierunkowana na zastosowanie procesów biologicznych w zadaniach technologicznych i produkcyjnych. Ludzie stosowali rozwiania biotechnologiczne, zanim poznali zasady ich działania. Tradycyjna biotechnologia wykorzystuje naturalnie występujące właściwości organizmów, którym zapewnia się odpowiednie warunki, aby uzyskać pożądany produkt.
Natomiast nowoczesna biotechnologia umożliwia również je analizować, modyfikować, a także projektować ich materiał genetyczny. W tym celu stosowane są techniki inżynierii genetycznej, biologii molekularnej, techniki komórkowe i tkankowe oraz wykorzystywana wiedza z zakresu wielu dziedzin nauki, co pozwala tworzyć przełomowe terapie, nowoczesne testy diagnostyczne i biomateriały.
I tak, zgodnie z definicją Europejskiej Federacji Biotechnologicznej biotechnologia to integracja nauk przyrodniczych i inżynieryjnych w celu zastosowania komórek lub ich części oraz molekularnych analogów w celu pozyskania produktów i usług.
W przemyśle do produkcji wykorzystywane są bakterie, wirusy, komórki zwierzęce i roślinne, substancje pozakomórkowe czy izolowane składniki komórek. Stosowane procesy to głównie namnażanie masy komórkowej, wytwarzanie produktów przemiany materii lub zastosowanie mechanizmów reakcji. Wraz z rozwojem wiedzy następuje stopniowy lecz systematyczny rozwój również innych biotechnologicznych procesów produkcyjnych [1].
MDR (Medical Device Regulation) to unijne Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego I Rady (UE) 2017/745 z dnia 5 kwietnia 2017 r, które wprowadza jednolite zasady dotyczące wyrobów medycznych sprzedawanych w całej Unii Europejskiej. Jak powszechnie wiadomo, zgodnie z treścią Rozporządzenie MDR wyrób medyczny oznacza narzędzie, aparat, urządzenie, oprogramowanie, implant, odczynnik, materiał lub inny artykuł przewidziany przez producenta do stosowania pojedynczo lub łącznie u ludzi do co najmniej jednego z wymienionych w Rozporządzeniu szczególnych zastosowań medycznych i który nie osiąga swojego zasadniczego przewidzianego działania środkami farmakologicznymi, immunologicznymi lub metabolicznymi w ludzkim ciele lub na nim, ale którego działanie może być wspomagane takimi środkami [2].
Czym więc zatem są wyroby medyczne wyprodukowane z wykorzystaniem biotechnologii?
Wyroby medyczne wyprodukowane z wykorzystaniem biotechnologii to zaawansowane produkty podlegające unijnym przepisom, takim jak wspomniane powyżej Rozporządzenie MDR (UE) 2017/745 czy Rozporządzenie w sprawie wyrobów medycznych do diagnostyki in vitro IVDR (UE) 2017/746, w zależności od wyrobu [2,3].
MDCG 2019-14 podaje następujące przykłady procesów, które użyte przy wytwarzaniu wyrobów medycznych kwalifikują je do miana wyrobów biotechnologicznych. Są to fermentacja z wykorzystaniem kultur komórkowych, procesy produkcji enzymatycznej, oczyszczanie i modyfikacja biocząsteczek [4].
Firmy, które prowadzę działalność wytwórczą oraz często równocześnie działalność badawczo-rozwojową w zakresie biotechnologii napotykają na swojej drodze wiele wyzwań począwszy od obszaru projektowania, wdrażania do produkcji, samej produkcji, oraz dystrybucji wyrobów. Sam czas opracowania wyrobu tego typu może się wydłużyć, gdyż podlega wielu czynnikom.
Zagadnienia takie jak rodzaj produktu, rodzaj technologii, organizacja produkcji, dostępność surowców, popyt czy kwestie regulacyjne muszą być brane pod uwagę działając w branży biotechnologicznej. Ponadto niezwykle istotne, jak we wszystkich wyrobach medycznych są kwestie bezpieczeństwa i skuteczności wyrobu dla użytkownika.
Procesy biotechnologiczne różnią się od klasycznych procesów chemicznych wykorzystywanych przy produkcji. Różnice te polegają m.in na rodzaju materiału z jakim pracujemy. Podczas produkcji należy wziąć pod uwagę złożoność materiału, jego możliwą zmienność w czasie procesu oraz wrażliwość na czynniki zewnętrzne. Bardzo istotna jest również kwestia wymagań procesowych takich jak sterylność czy powtarzalność. Rozważyć należy również skalę produkcyjną i objętość czynną bioreaktorów. Często inaczej proces biegnie w skali laboratoryjnej, półtechnicznej, a inaczej podczas produkcji przemysłowej. Ponadto na przebieg procesu wpływ mają skomplikowana kinetyka, wymaganie dużej dokładności regulacji parametrów bioprocesu w tym utrzymanie temperatury, pH, stężenia substratów i produktów, inhibicja procesu metabolitami, które należy usuwać ze środowiska reakcji, zmienność materiału biologicznego związana ze wzrostem i obumieraniem komórek, zmiany morfologiczne organizmów, zmienność środowiska czy występowanie stanów nieustalonych, przejściowych [5].
Koszty procesu, czystość produktu czy wydajność produkcji to również niezwykle istotne parametry. Dlatego wiedza z zakresu różnych dziedzin nauki takich jak genetyka, biochemia i inżynieria procesowa przynoszą nowe lepsze i prostsze techniki pozwalające maksymalizować korzyści dla wytwórcy [1].
Wyroby medyczne wyprodukowane z wykorzystaniem biotechnologii bardzo często są wyrobami innowacyjnymi, nieobecnymi wcześniej na rynku. Dlatego początkowo należy rozważyć czy produkt, który wytworzono metodami biotechnologicznymi jest wyrobem medycznym i podlega rozporządzeniu MDR czy innym regulacjom w tym dotyczącym produktów leczniczych.
Farmakopea Europejska szeroko i szczegółowo podejmuje kwestie biotechnologii oraz produktów uzyskiwanych za jej pomocą. Reguluje wymagania jakościowe i określa stopień czystości produktów biotechnologicznych, biologicznych oraz terapii zaawansowanych, który muszą osiągnąć, żeby móc być stosowana u ludzi. Zawiera monografie ogólne i szczegółowe, określa metody badań, odczynniki i roztwory, wymagania dla opakowań, które mogą być użyteczne przy tego typu wyrobach [6].
Podręcznik Manual on Borderline and Classification under EU Regulations (EU) 2017/745 (MDR) and 2017/746 (IVDR) opracowany przez grupę roboczą MDCG zawiera wyjaśnienia mogące pomóc podczas kwalifikacji i klasyfikacji wyrobów znajdujących się na pograniczu MDR i innych regulacji [7].
Ważnym jest również, aby sporządzając dokumentację wyrobu producent zwrócił uwagę na prawidłowe zaklasyfikowanie wyrobu zgodnie z wymaganiami rozporządzenie parlamentu europejskiego i rady (UE) 2017/745 z dnia 5 kwietnia 2017 r. Złącznik VIII [2].
Prawidłowa klasyfikacja jest podstawą do dalszego przebiegu działań podejmowanych przez producenta w celu spełnienia wymagań regulacyjnych, a także stanowi wejście do procesu oceny.
Przewodnik MDCG 2021-24 Rev.1 Guidance on classification of medical devices pomaga przypisać wyrób do odpowiedniej klasy ryzyka. Zawiera schematy blokowe i praktyczne przykłady odzwierciedlające reguły wg MDR [8].
Wymagania zasadnicze dla wyrobów medycznych wskazują sposoby ich projektowania i wytwarzania, aby podczas stosowania wyroby te nie zagrażały zdrowiu i bezpieczeństwu pacjentów ani pracowników służby zdrowia. Ponadto normy ISO pomagają producentom kontrolować ryzyko wyrobu, utrzymać jego stałą jakość i ułatwiają wprowadzanie go na rynki na całym świecie. Należą do nich m.in. normy:
- PN-EN ISO 13485:2016-04 Wyroby medyczne - Systemy zarządzania jakością - Wymagania do celów przepisów prawnych,
- PN-EN ISO 14971:2020-05 Wyroby medyczne - Zastosowanie zarządzania ryzykiem do wyrobów medycznych,
- PN-EN 62366-1:2015-07 Wyroby medyczne -- Część 1: Zastosowanie inżynierii użyteczności do wyrobów medycznych.
Zastosowanie w tego typie wyrobów znajduje również wiele norm z rodziny ISO 10993 pomagających w ocenie biozgodności wyrobów medycznych, w tym podstawowa:
- PN-EN ISO 10993-1:2026-06 Biologiczna ocena wyrobów medycznych - Część 1: Wymagania i ogólne zasady oceny bezpieczeństwa biologicznego w procesie zarządzania ryzykiem [8].
Ważne jest również określenie i przeprowadzenie odpowiednich badań genotoksyczności, rakotwórczości i toksyczności reprodukcyjnej, badań cytotoksyczności in vitro, działania uczulającego na skórę (jeśli dotyczy), badań toksyczności układowej, badań działania drażniącego. Ważna jest również identyfikacja i oznaczenie ilościowego potencjalnych produktów degradacji oraz charakterystyka chemiczna materiałów wyrobu medycznego.
Szczególną uwagę oprócz biokompatybilności należy poświęcić stabilności wyrobu, kompatybilności z innymi wyrobami (jeśli dotyczy), nie zapominając o prawidłowo i sumiennie przeprowadzonej ocenie klinicznej.
Zazwyczaj liczne badania prowadzone w ramach walidacji, weryfikacji i testowania obejmują oprócz standardowych parametrów, kwestie zastosowania alternatywnych, innowacyjnych materiałów i substancji oraz kwestię opakowań.
Należy udowodnić stabilność wyrobu, w tym okres trwałości przez cały cykl życia produktu. To do producenta należy wybór najlepszej metody, ze wskazaniem na połączenie różnych metod [2].
Przeprowadzane są testy w normalnych warunkach przechowywania. Jest to jednak metoda długotrwała. Dlatego wykonuje się też testy, w których naraża się produkty na wyższe niż zwykle obciążenia środowiskowe, w tym temperaturę, wilgotność w celu przyspieszenia czasu otrzymania wyniku [1].
Dla wyrobów wyprodukowanych z wykorzystaniem biotechnologii, które są stosowane łącznie z co najmniej jednym innym wyrobem i zgodnie z jego przewidzianym zastosowaniem, należy wykazać ich wzajemną kompatybilność. W tym celu producent musi udowodnić, ich działanie zgodnego z przeznaczeniem bez utraty lub osłabienia zdolności lub zdolność integracji oraz funkcjonowania bez potrzeby modyfikacji i dostosowania jakiejkolwiek części połączonych wyrobów. Konieczne jest wykazanie możliwości łącznego stosowanym bez konfliktów czy interferencji oraz działań niepożądanych [2]. Jest to wymaganie stawiane przed wszystkimi wyrobami kompatybilnymi z innymi wyrobami, ale w przypadku wyrobów nowatorskich może być wyjątkowo utrudnione.
W celu prawidłowo przeprowadzonej oceny klinicznej należy systematycznie i w sposób zaplanowany, stale generować, gromadzić, analizować i oceniać dane klinicznych odnoszące się do wyrobu podczas używania zgodnego z zamierzeniem producenta. Monitorować rynek. Zakres oceny klinicznej producent ustala się na podstawie rodzaju, klasyfikacji i przewidzianego zastosowania swojego wyrobu oraz informacji takich jak oznakowanie, instrukcje używania i materiały promocyjne oraz ryzyka jego stosowania [2].
W przypadku wyrobów innowacyjnych ocena kliniczna wyrobu oparta o dane kliniczne wyrobu uważanego za równoważny, w oparciu o porównanie jego właściwości technicznych i biologicznych jest praktycznie niemożliwa co również stanowi duże utrudnienie dla producenta. To producent odpowiedzialny jest a jej prawidłowe zaplanowanie i przeprowadzenie.
Warto również pamiętać, że całość dokumentacji powinna mieć odzwierciedlenie i być spójna z etykietą i instrukcją używania. Oznakowanie powinno być zgodne z wymogami ogólnymi MDR i zawierać wszystkie elementy w tym wynikające z charakterystycznej specyfiki i zagrożeń wynikających z wyprodukowania wyrobów medycznych z wykorzystaniem biotechnologii. Oznaczenia stosowane na wyrobach medycznych zawiera norma PN-EN ISO 15223-1:2022-01 Wyroby medyczne - Symbole do stosowania wraz z informacjami dostarczanymi przez producenta - Część 1: Wymagania ogólne [9].
Oczywiście nie wszystkie omówione powyżej wyzwania i możliwości mogą dotyczyć jednego, konkretnego wyrobu. Mogą pojawić się również względem niego inne, nie wspomniane. Każdy wymaga indywidualnego podejścia. Poniżej podano wybrane przypadki.
Przykładem wyrobu wyprodukowanego z wykorzystaniem biotechnologii są opatrunki z bakteryjnej celulozy do wykorzystywane w terapii trudno gojących się ran. Opatrunki takie mają wiele zalet w tym zapewniają wymianę gazową z otoczeniem, są wytrzymałe i elastyczne. Można je produkować w różnych kształtach, dopasowanych do potrzeb. Co więcej, zapobiegają wtórnym zakażeniom. Ponadto taki opatrunek nie przywiera do skóry co ułatwia jego zmianę. Możliwe jest również wysyceniem opatrunku różnymi substancjami w celu przyspieszania gojenia. Niewystarczająca skala produkcyjna i wysoki koszt produkcji, ograniczona absorbcja opatrunku, a także w przypadku złego zabezpieczenia wyrobu wysychanie podczas przechowywania stanowią istotne minusy tej technologii [10].
Kolejnym przykładem jest syntetyczna skóra oparta na kolagenie, która znalazła zastosowanie wspomaganiu leczenia oparzeń. I tak głównymi zaletami są wysoka czystość kolagenu i jego kontrolowana jakość co przekłada się na zminimalizowania ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Plusem kolagenu wyprodukowanego tą metodą jest także możliwość jego modyfikacji, zwiększenie stabilności i skuteczności w określonych zastosowaniach.
Natomiast wadami jest ryzyko ekonomiczne związane z kosztami produkcji i skomplikowany proces technologiczny. Zagrożeniem może być również zależność biokompatybilności i funkcjonalności od metody produkcji i zastosowanych modyfikacji [11].
Kolejne z wyrobów wyprodukowanych metodami biotechnologicznymi - biopolimerowe implanty kostne stosowane są do wspomagania regeneracji tkanki kostnej oraz stabilizacji fragmentów kości. Niewątpliwie ich zaletą jest ich biodegradowalność, stopniowe wchłanianie się i zastępowanie ich własną tkanką kostną pacjenta, z czym wiąże się brak konieczności kolejnej operacji. Wadami natomiast mogą być: mniejsza wytrzymałość mechaniczna w porównaniu np. do tytanu, ryzyko wystąpienia niepożądanej reakcji tkanki np. stanu zapalnego w czasie wchłaniania, a także krótszy czas trwałości niż czas potrzebny na zrośnięcie kości [10].
Im bardziej innowacyjny wyrób tym większe ryzyko, ale i większe szansa. I tak na przykład bioprinting umożliwia wierne odwzorowanie struktur tkankowych z wykorzystaniem biotuszów i drukarek 3D. Jest to intensywnie opracowywana technologia, która niesie ze sobą na pewno liczne wyzwania, gdzie komórki muszą przeżyć proces drukowania, a następnie zorganizować się w prawidłowe, funkcjonujące tkanki, ale i daje proporcjonalnie większe możliwość. Jest drogą do rozwiązania problemów niedoboru dawców czy konieczności stosowania przez pacjentów immunosupresji [12].
Co więc daje firmom produkcja wyrobów z wykorzystaniem biotechnologii? Zapewnia ona przewagę w postaci innowacyjności i konkurencyjności. Jest to nowy, dynamicznie rozwijający się na świecie sektor, który daje duże możliwości, rozwój wiedzy, realne i wymierne korzyści dla gospodarki. Rozwija technologie medyczne istotne dla społeczeństwa.
Podsumowując, wykorzystywanie nowych technologii stwarza przed producentem ogromne szanse. Należy jednak pamiętać, że prawidłowa klasyfikacja wyrobu oraz wybór właściwej procedury oceny zgodności, a także sprawnie działający system zarządzania jakością oraz przygotowanie kompletnej dokumentacji technicznej i klinicznej w celu spełnienia wymagań MDR to klucz do sprawnego dopuszczenia wyrobów medycznych do powszechnego stosowania i sukcesu na rynku.
Literatura:
[1] Podstawy biotechnologii farmaceutycznej. Kayser Oliver, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2006.
[2] Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego I Rady (UE) 2017/745 z dnia 5 kwietnia 2017 r. w sprawie wyrobów medycznych, zmiany dyrektywy 2001/83/WE, rozporządzenia (WE) nr 178/2002 i rozporządzenia (WE) nr 1223/2009 oraz uchylenia dyrektyw Rady 90/385/EWG i 93/42/EWG.
[3] Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/746 z dnia 5 kwietnia 2017 r. w sprawie wyrobów medycznych do diagnostyki in vitro oraz uchylenia dyrektywy 98/79/WE i decyzji Komisji 2010/227/UE.
[4] MDCG 2019-14 Explanatory note on MDR codes. December 2019
[5] Podstawy biotechnologii przemysłowej. Marek Adamczak i wsp., Wydawnictwo Naukowo-Techniczne. Warszawa 2012.
[6] Farmakopea Europejskia (Ph. Eur.) wydanie 11.0.
[7] Manual on borderline and classification for medical devices under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices and Regulation (EU) 2017/746 on in vitro diagnostic medical devices. Version 5 – April 2026.
[8] MDCG 2021-24 Rev.1 Guidance on classification of medical devices. April 2026.
[9] wiedza.pkn.pl
[11] Collagen-Based Medical Devices for Regenerative Medicine and Tissue Engineering | Applied Biochemistry and Biotechnology. 2024, Appl Biochem Biotechnol.
[12] Biodruk 3D jako przyszłość medycyny regeneracyjnej i nadzieja dla transplantologii. K.Gładysz i wsp. 2022, J Educ Health Sport.
Agnieszka Strabel jest biotechnologiem oraz technikiem farmaceutycznym, a jej zainteresowania zawodowe koncentrują się wokół jakości, kontroli jakości oraz badań i rozwoju w sektorze life science.
Ukończyła biotechnologię na Uniwersytecie Śląskim w Katowicach, a także zdobyła wykształcenie w zawodzie technika farmaceutycznego. Jej ścieżka edukacyjna łączy wiedzę z zakresu biotechnologii, farmacji oraz pracy laboratoryjnej. W trakcie studiów realizowała projekty badawcze związane m.in. z biotechnologią szczepionek oraz badaniami nad rozwiązaniami o potencjalnym zastosowaniu w ochronie zdrowia.
Doświadczenie zawodowe zdobywała w obszarze systemów zarządzania jakością i kontroli jakości, a także w dziale badań i rozwoju.
Dzięki temu łączy wiedzę teoretyczną z praktycznym podejściem do procesów laboratoryjnych, jakościowych oraz prac badawczo-rozwojowych.
Jej zainteresowania obejmują w szczególności biotechnologię, kontrolę jakości, badania i rozwój, technologie farmaceutyczne oraz rozwój innowacyjnych rozwiązań dla sektora life science.