Wpływ substancji leczniczej na ocenę dokumentacji wyrobu medycznego

Współczesny rynek wyrobów medycznych charakteryzuje się rosnącą liczbą produktów z pogranicza wyrobów medycznych i produktów leczniczych. Coraz częściej spotyka się wyroby medyczne zawierające substancje lecznicze, których obecność znacząco wpływa na proces oceny dokumentacji technicznej, a także na wymagania regulacyjne i kliniczne. W świetle Rozporządzenia (UE) 2017/745 (MDR) oraz aktualnych przewodników MDCG, właściwa klasyfikacja i ocena takich wyrobów stanowi istotne wyzwanie zarówno dla producentów, jak i jednostek notyfikowanych. Celem niniejszego artykułu jest omówienie wpływu obecności substancji leczniczej na ocenę dokumentacji wyrobu medycznego, z uwzględnieniem wymagań prawnych, normatywnych oraz orzecznictwa Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej (TSUE).

Rozporządzenie (UE) 2017/745 (MDR) wprowadza precyzyjne definicje wyrobu medycznego oraz substancji leczniczej. Zgodnie z art. 2 MDR, wyrób medyczny to narzędzie, aparat, urządzenie, oprogramowanie, implant, odczynnik, materiał lub inny artykuł przeznaczony przez producenta do stosowania u ludzi w określonym celu medycznym, którego główne zamierzone działanie nie jest osiągane za pomocą środków farmakologicznych, immunologicznych ani metabolicznych, choć może być przez nie wspomagane.

Substancja lecznicza, zgodnie z MDR oraz dyrektywą 2001/83/WE (MPD), to substancja lub mieszanina substancji, która może być stosowana u ludzi w celu przywrócenia, poprawy lub modyfikacji funkcji fizjologicznych poprzez działanie farmakologiczne, immunologiczne lub metaboliczne.

Kluczową kwestią w ocenie produktu zawierającego substancję leczniczą jest rozróżnienie, czy produkt jest wyrobem medycznym, czy produktem leczniczym. MDR podkreśla, że decydujące znaczenie ma charakterystyka substancji oraz  główne zamierzone działanie produktu. Jeśli efekt osiągany jest za pomocą działania farmakologicznego, immunologicznego lub metabolicznego substancji – produkt powinien być kwalifikowany jako produkt leczniczy. W przypadku działania mechanicznego, fizycznego lub chemicznego – jako wyrób medyczny.

Poza samym MDR  ustawodawca wskazuje interpretacje przepisów w przewodnikach i manualach:

·        MDCG 2022-5 Rev.1 Guidance on borderline between medical devices and medicinal products under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices

Przewodnik MDCG 2022-5 stanowi kluczowe źródło interpretacji dla produktów z pogranicza. Dokument ten podkreśla, że klasyfikacja produktu powinna opierać się na analizie mechanizmu działania poszczególnych substancji, przeznaczenia oraz dostępnych danych naukowych a nie na intencjonalnych twierdzeniach.

·        Borderline Manual 2025 - Manual on borderline and classification for medical devices under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices and Regulation (EU) 2017/746 on in vitro diagnostic medical devices, Version 4 – September 2025

Najnowszy przewodnik Borderline Manual (2025) zawiera praktyczne przykłady kwalifikacji i klasyfikacji produktów, które mogą być zarówno wyrobami medycznymi, jak i produktami leczniczymi. Dokument ten podkreśla znaczenie analizy składu, mechanizmu działania oraz deklarowanego przeznaczenia produktu przez producenta.

Obecność substancji leczniczej w wyrobie medycznym znacząco zwiększa wymagania dotyczące dokumentacji technicznej. Producent musi wykazać nie tylko zgodność wyrobu z wymaganiami MDR, ale także bezpieczeństwo i skuteczność substancji czynnej w kontekście zamierzonego zastosowania. Dokumentacja powinna zawierać:

• Szczegółowy opis substancji leczniczej, jej stężenia i sposobu uwalniania.
• Dane dotyczące interakcji substancji z innymi składnikami wyrobu.
• Wyniki badań biokompatybilności i toksykologii (zgodnie z ISO 10993).
• Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo substancji w danym zastosowaniu.

Zgodnie z MDR, obecność substancji leczniczej w wyrobie medycznym ma bezpośredni wpływ na jego klasyfikację, co przekłada się na zakres wymaganej dokumentacji i rygor oceny zgodności. Kluczowe znaczenie mają tu:

• Reguła 14 (Załącznik VIII MDR): Dotyczy wyrobów medycznych, które zawierają substancję, która w przypadku stosowania oddzielnie mogłaby być uznana za produkt leczniczy i która może wywierać na organizm działanie pomocnicze wobec działania wyrobu. Wyroby te są zawsze klasyfikowane jako klasa III. Oznacza to, że każdy wyrób medyczny zawierający taką substancję, niezależnie od jej ilości czy sposobu działania (jeśli nie jest to główne działanie wyrobu), podlega najbardziej rygorystycznym wymaganiom oceny zgodności.
• Reguła 21 (Załącznik VIII MDR): Dotyczy wyrobów, które zawierają substancje lub mieszaniny przeznaczone do wprowadzenia do organizmu ludzkiego przez otwory ciała lub na powierzchnię skóry i które są wchłaniane przez organizm lub miejscowo rozpraszane w organizmie. Wyroby te są klasyfikowane jako klasa IIa, IIb lub III w zależności od miejsca i sposobu działania substancji:
  • Klasa IIa: substancje wchłaniane przez błony śluzowe jamy ustnej, nosa, przewodu pokarmowego, odbytu lub pochwy.
  • Klasa IIb: substancje wchłaniane przez inne błony śluzowe lub powierzchnię skóry.
  • Klasa III: substancje przeznaczone do wchłaniania przez organizm w celu uzyskania działania ogólnoustrojowego.

Obecność substancji leczniczej, która pełni w wyrobie funkcje wspomagające względem przewidzianego działania wyrobu automatycznie podnosi klasę wyrobu medycznego zgodnie z regułą 14, co skutkuje koniecznością spełnienia bardziej rygorystycznych wymagań dotyczących badań przedklinicznych, klinicznych oraz nadzoru po wprowadzeniu do obrotu.

Jednakże użyta w wyrobie substancja lecznicza nie zawsze prowadzi do klasy III według reguły 14, ponieważ by zastosować tą regułę substancja musi pełnić funkcję wspomagającą do przewidzianego działania wyrobu. Jako przykład (z MDCG 2022-5) można przytoczyć cewniki pokryte heparyną lub antybiotykiem, cementy kostne zawierające antybiotyki, gdzie główne przewidziane działanie wyrobu jest różne od działania zastosowanej substancji leczniczej, które to ma jedynie wspomagać działanie poprzez utrzymanie odpowiedniego środowiska mikrobiologicznego, czy uniemożliwienie zatkania stentu poprzez tworzenie skrzepów.

W takich sytuacjach zastosowanie reguły 14 jest przewidywalne i oczywiście wskazane, jednakże MDR wprowadza trochę inne określenie w zakresie reguły 14, wskazując na substancje, które oddzielnie zastosowane mogłyby być uznane za produkt leczniczy, co oznacza, że mechanizm działania substancji oparty jest o mechanizm farmakologiczny, immunologiczny czy metaboliczny. Wspomniany MDCG doprecyzowuje także te definicję, gdzie np. za działanie farmakologiczne rozumie się interakcję, zazwyczaj na poziomie molekularnym, miedzy substancją lub jej metabolitami a składnikiem ciała ludzkiego, która skutkuje zapoczątkowaniem, wzmocnieniem, zmniejszeniem lub zablokowaniem funkcji fizjologicznych lub procesów patologicznych. Przykłady składników ciała ludzkiego mogą obejmować między innymi komórki i ich składniki (błony komórkowe, struktury wewnątrzkomórkowe, RND, DNA, białka, enzymy), składniki macierzy zewnątrzkomórkowej i składniki płynów ustrojowych. Za oddziaływania uznano wpływ na wiązania kowalencyjne, siły elektrostatyczne i siły van der Waalsa. Co jasno wskazuje, że substancją leczniczą zgodną z MDR nie będą tylko substancje zarejestrowane jako produkty lecznicze, ale także takie, które swoje działanie opierają o mechanizm farmakologiczny, immunologiczny czy metaboliczny. Dodatkowo MDCG wskazuje, że ilość użyta w wyrobie, droga podania czy dostępność dla organizmu nie ma znaczenia w określeniu statusu substancji, tak samo jak zamiar wytwórcy. Przewodnik przypomina także o ziołowych produktach leczniczych, które są równoprawnymi produktami leczniczymi i zastosowane wspomagająco do działania wyrobu będą kierować wyrób do klasy III.

Jednakże zastosowanie substancji leczniczej nie zawsze doprowadza do klasyfikacji zgodnej z regułą 14, może wskazać na regułę 21 lub zakwalifikować wyrób jako produkt leczniczy.

Przykładem substancji, która oddzielnie zastosowana mogłaby być uznana za produkt leczniczy jest np. olejek miętowy o działaniu spazmolitycznym, odkażającym, przeciwbólowym i chłodzącym, gdzie w takim zastosowaniu jest zarejestrowany w produktach leczniczych. W wyrobie może być użyty jako aromat, jedynie do korekty smaku lub zapachu albo jako główny składnik.

·        Jeśli w wyrobie zostanie użyty jako aromat, jedynie do korekty smaku lub zapachu to takie zastosowanie substancji leczniczej w wyrobie wyklucza działanie wspomagające do przewidzianego działania wyrobu i nie spełnia definicji reguły 14, jednakże nie zmienia to charakteru substancji, dlatego producent musi wykazać za pomocą silnych danych naukowych, że substancja nie będzie oddziaływać na organizm ludzki, wówczas reguła 14 nie będzie miała zastosowania i należy zastosować inną regułę, np. 21, jeśli jest to wyrób złożony z substancji.

·        Jeżeli z kolei wspomniany olejek miętowy (lub mentol) będzie użyty w aerozolu, który działa chłodząco w mechanizmie fizycznym (chłodzi mieszanina gazów w aerozolu) i będzie mieć on działanie wspomagające to działanie, wówczas taki wyrób będzie klasyfikowany zgodnie z regułą 14 w klasie III.

·        Z kolei jeśli olejek miętowy (lub mentol) będzie przeznaczony do celów medycznych, takich jak łagodzenie dyskomfortu i bólu mięśni i stawów, gdzie działanie wynika z mechanizmu farmakologicznego polegającego na interakcji z receptorami wrażliwymi na zimno w skórze, to będzie to produkt leczniczy i nie będzie podlegać pod klasyfikację MDR.

Przykłady te jasno pokazują, że klasa wyrobu nie będzie zależała jedynie od użytej substancji, ale także od rodzaju wyrobu, wskazań wyrobu, celu dodania substancji leczniczej oraz jej dostępności dla organizmu. Dopiero po dokładnej analizie dowodów naukowych można poprawnie określić regułę klasyfikacji i klasę wyrobu. Jeżeli wyrób zostanie zaklasyfikowany do klasy III z reguły 14, można wskazać na ogólne wymagania dokumentacyjne:

• Dane dotyczące absorpcji i farmakokinetyki substancji czynnej.
• Ocena bezpieczeństwa stosowania w długim okresie.
• Wyniki badań klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo.

Proces oceny zgodności jest także różny zależnie od klasy wyrobu i ewentualnej zawartości substancji leczniczej:

• Klasa IIb:
  • Ocena zgodności prowadzona przez jednostkę notyfikowaną na podstawie dokumentacji technicznej, analizy ryzyka, danych klinicznych (możliwe oparcie na literaturze i równoważności).
  • Wymagane są audyty systemu zarządzania jakością oraz ocena dokumentacji technicznej.
  • W przypadku wyrobów zawierających substancje czynne, zakres oceny jest rozszerzony o analizę bezpieczeństwa i skuteczności substancji.
• Klasa III z reguły 14:
  • Najwyższy poziom rygoru regulacyjnego.
  • Wymagana jest pełna ocena dokumentacji technicznej, w tym własne badania kliniczne, szczegółowa analiza farmakokinetyki i toksykologii substancji czynnej.
  • Wymagane udokumentowanie substancji leczniczej w formacie CTD lub podobnym
  • Obowiązkowa procedura konsultacyjna z właściwym organem ds. produktów leczniczych (art. 117 MDR).
  • Jednostka notyfikowana przeprowadza szczegółowe audyty, ocenia plan i wyniki PMS/PMCF oraz coroczne raporty PSUR.
  • W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących mechanizmu działania lub bezpieczeństwa, wymagane są dodatkowe badania i konsultacje.

URPLWMiPB określa jakie dokumenty powinny być załączone do dokumentacji technicznej wyrobu w zakresie substancji leczniczej:

·        odpowiednie części Modułu 3.2.S w formacie CTD,

·        jeżeli jest to substancja farmakopealna, to również odniesienie do odpowiedniego fragmentu farmakopei europejskiej (PhEur) lub innej,

·        odpowiednie części Modułu 2.3 (ogólne podsumowanie jakości (QOS)) w formacie CTD,

Orzecznictwo Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej (TSUE) odgrywa kluczową rolę w interpretacji przepisów dotyczących rozgraniczenia wyrobów medycznych i produktów leczniczych. Najważniejsze wyroki, które mają wpływ na ocenę dokumentacji wyrobów zawierających substancje lecznicze, to:

• Wyrok Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej z dnia 3 października 2013 r. w sprawie C-109/12, gdzie wskazano, że „Produkt, który wprawdzie nie jest identyczny z innym produktem zaklasyfikowanym jako produkt leczniczy, to jednak zawiera ten sam składnik i działa w ten sam sposób co on, zasadniczo nie może być sprzedawany w jednym i tym samym państwie członkowskim jako wyrób medyczny w rozumieniu dyrektywy 93/42 zmienionej dyrektywą 2007/47”
• Wyrok Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej z dnia 13 marca 2025 r. w sprawie C-589/23 Cassella-med i MCM Klosterfrau, który dotyczy wykładni pojęcia „produktu leczniczego ze względu na funkcję” oraz „działania farmakologicznego” w kontekście rozróżnienia między wyrobem medycznym a produktem leczniczym.
• Wyrok Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej z dnia 13 marca 2025 r. w sprawie C-495/21 i C-496/21 dotyczy rozgraniczenia pomiędzy wyrobami medycznymi a produktami leczniczymi (lekiem) w świetle prawa Unii Europejskiej.

Wymienione wyroki także wskazują na kierunek interpretacji przepisów i często stanowiły pretekst do podjęcia tematu związanego z różnymi typami substancji w przewodnikach lub manualach.

Obecność substancji leczniczej w wyrobie medycznym istotnie wpływa na proces oceny dokumentacji technicznej, zakres wymaganych badań oraz klasyfikację wyrobu zgodnie z Rozporządzeniem (UE) 2017/745 (MDR). Kluczowe znaczenie mają tu reguły klasyfikacji MDR, w szczególności reguła 14 oraz reguła 21 oraz określenie zakresu zastosowanej substancji w wyrobie – czy ma działanie pomocnicze, czy odpowiada za przewidziane działanie lub stanowi jedynie tło technologiczne w postaci aromatu, regulatora pH lub konserwacji. Każda z dróg prowadzi  w różne strony i pociąga za sobą konieczność różnego podejścia do przygotowania dokumentacji technicznej, dlatego wybór drogi musi być poparty silnymi dowodami naukowymi.

Wymagania dokumentacyjne dla wyrobów klasy III są znacznie bardziej rygorystyczne niż dla klas IIb i IIa. Obejmują one obowiązek przeprowadzenia własnych badań klinicznych, szczegółową ocenę farmakokinetyki i toksykologii substancji czynnej, a także obowiązkową procedurę konsultacyjną z właściwym organem ds. produktów leczniczych. W przypadku wyrobów klasy IIb możliwe jest w niektórych przypadkach oparcie się na literaturze naukowej i danych dotyczących wyrobów równoważnych, jednak obecność substancji czynnej zawsze wymaga szczegółowej analizy bezpieczeństwa i skuteczności.

W praktyce rynkowej coraz częściej spotyka się wyroby z pogranicza wyrobów medycznych i produktów leczniczych, co wymaga od producentów i jednostek notyfikowanych interdyscyplinarnego podejścia oraz ścisłego śledzenia aktualnych wytycznych MDCG i orzecznictwa TSUE. Wyroki Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej jednoznacznie wskazują, że o klasyfikacji produktu decyduje główne zamierzone działanie oraz mechanizm działania substancji czynnej, a nie wyłącznie intencja producenta czy sposób prezentacji produktu.

Właściwa ocena dokumentacji technicznej wyrobu medycznego zawierającego substancję leczniczą wymaga:

• szczegółowej analizy mechanizmu działania i przeznaczenia produktu,
• pełnej zgodności z wymaganiami MDR, normami ISO oraz przewodnikami MDCG,
• udokumentowania bezpieczeństwa i skuteczności substancji czynnej,

 

 

 

Bibliografia i źródła

1. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/745 z dnia 5 kwietnia 2017 r. w sprawie wyrobów medycznych (MDR).
2. MDCG 2022-5: Guidance on borderline between medical devices and medicinal products under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices, Rev.1
3. Borderline Manual 2025 - Manual on borderline and classification for medical devices under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices and Regulation (EU) 2017/746 on in vitro diagnostic medical devices, Version 4 – September 2025
4. ISO 10993-1:2025 Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process.
5. ISO 14971:2019 Medical devices – Application of risk management to medical devices.
6. TSUE, wyrok z dnia 3 października 2013 r. w sprawie C-109/12.
7. TSUE, wyrok z z dnia 13 marca 2025 r. w sprawie C-589/23 Cassella-med i MCM Klosterfrau.
8. TSUE, wyrok z dnia 13 marca 2025 r. w sprawie C-495/21 i C-496/21.
9. European Medicines Agency (EMA), Guidance documents for combination products.
10. MEDDEV 2.7/1 rev. 4: Clinical evaluation: A guide for manufacturers and notified bodies.