Substancyjny wyrób medyczny z pogranicza

Wstęp

Granica pomiędzy substancyjnym wyrobem medycznym a produktem leczniczym jest niezwykle cienka i często trudna do jednoznacznego określenia. W praktyce projektowania i rozwoju substancyjnych wyrobów medycznych pojawia się wiele wątpliwości dotyczących kwalifikacji. Podobieństwo postaci, a nawet przewidzianego zastosowania, może prowadzić do błędnych decyzji już na etapie opracowywania formulacji, co skutkuje poważnymi konsekwencjami nie tylko regulacyjnymi i rynkowymi. W artykule omówiono wybrane najważniejsze kwestie, które trzeba wziąć pod uwagę, aby właściwie ustalić, że projektowany produkt jest wyrobem medycznym.

 

Wyrób medyczny czy produkt leczniczy – dlaczego tak łatwo się pomylić?

Substancyjne wyroby medyczne, choć często podobne pod względem postaci do produktów leczniczych, wymagają zupełnie innego podejścia do rozwoju formulacji. Wynika to z odmiennych koncepcji tych produktów. Działanie wyrobu medycznego często opiera się na wielu składnikach funkcjonalnych, w tym także na substancjach powszechnie uważanych za pomocnicze czy technologiczne. W przypadku produktów leczniczych fundamentem jest substancja czynna lub substancje czynne, natomiast główną rolą składników pomocniczych w ogólnym ujęciu jest zapewnienie odpowiedniej postaci produktu.

Przewidziane działanie wyrobu medycznego może przypominać działanie produktu leczniczego. Jednak o różnicy decyduje mechanizm działania odpowiedzialny za efekt działania.

Dla produktów leczniczych charakterystyczny jest mechanizm farmakologiczny, który wyraża się poprzez interakcję z biologicznymi strukturami organizmu lub jego składnikami (w tym organizmami, takimi jak patogeny, występującymi w ciele lub na jego powierzchni) i następującą transdukcję sygnału, prowadzącą do zamierzonego efektu terapeutycznego. Mechanizmy immunologiczne i metaboliczne stanowią specyficzne aspekty farmakologiczne, działające na poziomie układu odpornościowego lub metabolicznego.

Wyroby medyczne natomiast charakteryzują się głównym mechanizmem działania, który jest zasadniczo niefarmakologiczny, nieimmunologiczny oraz niemetaboliczny i mogą być wspomagane środkami o charakterze lekowym.

 

Od pomysłu do rynku – jak zaprojektować wyrób medyczny i nie wpaść w pułapkę kwalifikacji?

Projektowanie substancyjnego wyrobu medycznego z pogranicza wymaga szczególnej uwagi na etapie opracowywania formulacji. Prawidłowa kwalifikacja jest kluczowa dla dalszych działań regulacyjnych i rynkowych. Jednocześnie jest to zadanie trudne, stawiające wiele pytań bez oczywistych odpowiedzi, co znajduje odzwierciedlenie w ciągłej aktualizacji wytycznych borderline. Z mojego doświadczenia jako eksperta technicznego wynika, że aspekty kwalifikacyjne budzą wątpliwości producentów. Rozumiem niepokój, gdy dyskusja na temat kwalifikacji pojawia się po zakończonym procesie projektowania. Do najczęstszych błędów obserwowanych w tym zakresie w dokumentacji technicznej należą:

- określenie działania wyrobu i funkcji poszczególnych składników wyłącznie na podstawie intencji producenta, bez poparcia danymi naukowymi,

- nieznajomość mechanizmu działania wyrobu lub przedstawianie twierdzeń, które nie są należycie udowodnione danymi,

- pomijanie właściwości farmakologicznych, immunologicznych czy metabolicznych substancji zgodnie z aktualnym stanem wiedzy oraz w pominięcie naukowego uzasadnienia braku pomocniczego działania tych substancji w wyrobie,

- stosowanie w oznakowaniu i komunikacji wyrobu deklaracji dotyczących działania substancji uznanych za technologiczne.

Etap projektowania to starcie wizji formulacyjnych produktu i strategii marketingowych z wymaganiami regulacyjnymi. Każdy element jest istotny i nie może być marginalizowany, jeśli produkt ma odnieść sukces na rynku. Projektowanie każdego produktu jest wypadkową możliwości i potencjału – nie każdy produkt może być wyrobem medycznym.

Strategia projektowania substancyjnego wyrobu medycznego powinna od samego początku weryfikować, czy wyrób spełnia wymagania regulacyjne w oparciu o solidne dowody naukowe.

Etap formulacji, poza wykonaniem pracy laboratoryjnej, której wynikiem jest formulacja spełniająca założenia projektu, powinien obejmować również kwestie kwalifikacyjne powstającego wyrobu. Projektując wyrób z pogranicza, należy maksymalnie zminimalizować ryzyko, że wynikiem projektowania będzie produkt niespełniający definicji wyrobu medycznego i wymagający zaprojektowania zgodnie z innymi regulacjami.

Obecnie na rynku dostępnych jest wiele surowców, które można wykorzystać na etapie formulacji wyrobu medycznego. Przy doborze surowców odpowiedniej jakości, poza zweryfikowaniem ich w formulacji, niezmiernie istotne jest znalezienie odpowiedzi na pytania kluczowe dla kwalifikacji:

- Czy wyrób zawierający wytypowane w toku projektowania substancje spełnia definicję wyrobu medycznego w zakresie głównego fizycznego mechanizmu działania?

- Czy główne działanie wyrobu zawierającego wytypowane substancje jest wspomagane środkami farmakologicznymi, immunologicznymi lub metabolicznymi?

- W jakim mechanizmie działa każda substancja w formulacji wyrobu, jeśli jest użyta osobno, niezależnie od miejsca podania i ilości w wyrobie?

- W jakim mechanizmie działa każda substancja w formulacji z uwzględnieniem kwestii właściwych wyrobowi?

Pod lupę należy wziąć wyrób jako całość, a także każdą substancję z osobna. Substancje technologiczne również nie mogą być pominięte w tej analizie.

Odpowiedzi na powyższe pytania muszą być oparte na solidnych danych naukowych i udokumentowane w dossier technicznym wyrobu, aby jednostka notyfikowana czy organy regulacyjne nie miały w przyszłości żadnych wątpliwości dotyczących poprawności przeprowadzonej kwalifikacji.

 

Mechanizm działania pod kontrolą: jak nie popełnić błędu kwalifikacyjnego?

Identyfikacja mechanizmu działania wyrobu jest kluczowa dla decyzji regulacyjnej dotyczącej kwalifikacji substancyjnego wyrobu medycznego z pogranicza. Szczególną uwagę należy poświęcić ustaleniu głównego mechanizmu działania, ponieważ to właśnie on decyduje o kwalifikacji regulacyjnej, zwłaszcza w przypadku wyrobów zawierających substancje o potencjalnym działaniu lekowym.

Różnica między wyrobami medycznymi a produktami leczniczymi opiera się przede wszystkim na mechanizmie działania oraz na związku między tym mechanizmem a zamierzonym efektem produktu. Dlatego niezwykle ważne jest, aby pojęcie mechanizmu działania było dobrze zrozumiane.

Główny mechanizm działania to sposób, w jaki wyrób osiąga swoje główne zamierzone działanie. Odnosi się on zarówno do miejsca, jak i sposobu działania wyrobu i jego składników oraz ich interakcji z ciałem lub jego składnikami. Efekt, który można określić jako „terapeutyczny” jest wynikiem działania produktu po jego zastosowaniu.

Główne zamierzone działanie wyrobu medycznego osiągane jest za pomocą środków „niefarmakologicznych, nieimmunologicznych i niemetabolicznych”. Warto jednak zauważyć, że nie istnieje jednoznaczna definicja „nielekowych” mechanizmów działania. W praktyce mechanizmy te utożsamiane są z mechanizmami fizycznymi. Wytyczne wskazują na interakcje o charakterze fizycznym, takie jak: działanie mechaniczne, tworzenie bariery fizycznej, smarowanie, nawodnienie lub odwodnienie, czy zmianę pH.

W literaturze można znaleźć eksperckie koncepcje wyjaśniające to pojęcie, w myśl których fizyczny sposób działania rozumiany jest jako interakcja substancji z wyrobu z innymi substancjami obecnymi w organizmie, mająca na celu jedynie przekształcenie otoczenia lub materii.

Co istotne, mechanizm działania wyrobu powinien mieć charakter obiektywny i być oparty na najnowszych danych naukowych, uwzględniających wiedzę na temat wyrobu, jego składników oraz procesu produkcji. Wszelkie twierdzenia dotyczące mechanizmu działania powinny być poparte solidnymi dowodami naukowymi oraz krytyczną analizą. Źródła informacji mogą obejmować:

- badania opublikowane w literaturze,

- dane farmakologiczne i toksykologiczne dotyczące substancji,

- wyniki eksperymentalnych badań laboratoryjnych,

- dane kliniczne.

Wszystkie zebrane dowody mogą być wykorzystywane komplementarnie. Jeśli projektowany produkt ma spełniać definicję wyrobu medycznego, odpowiedź na projektowe pytanie badawcze: „Czy główne zamierzone działanie produktu jest osiągane za pomocą środków farmakologicznych, immunologicznych lub metabolicznych?” powinna być przecząca.

 

Substancje w wyrobie medycznym – kiedy szczegółowa analiza decyduje o sukcesie

Pogłębiona analiza stanu wiedzy na temat każdej substancji oraz analiza na poziomie całego wyrobu umożliwia prawidłowe określenie funkcji i roli każdej substancji w osiąganiu przez wyrób zamierzonego działania. Pozwala to również odpowiedzieć na kolejne pytania badawcze z zakresu kwalifikacji dotyczące występowania lub wykluczenia działania pomocniczego substancji, które mogą spełniać definicję produktu leczniczego.

Reguła 14 klasyfikacji według załącznika VIII MDR wymusza w pewnym sensie analizę każdej substancji zawartej w wyrobie w dwóch aspektach:

- czy substancja może być uznana za produkt leczniczy w rozumieniu art. 1 pkt 2 dyrektywy 2001/83/WE oraz

- czy działanie substancji ma charakter pomocniczy względem działania wyrobu.

W protokołach klasyfikacyjnych analiza ta jest często pomijana. Jednak dogłębne poznanie działania substancji – zarówno gdy jest użyta osobno, niezależnie od ilości i drogi podania, jak i w wyrobie – stanowi podstawę nie tylko do prawidłowej kwalifikacji i klasyfikacji, a także do innowacji. Wytyczne podkreślają potrzebę indywidualnej oceny i naukowego uzasadnienia mechanizmu działania każdej substancji, niezależnie od celu, w jakim producent ją dodał do wyrobu w procesie projektowania.

Podejście do substancji technologicznych wywołuje wiele dyskusji i może wydawać się powrotem do „ery kamienia łupanego” ze względu na powszechne domyślne stosowanie schematów projektowych właściwych produktom leczniczym do wyrobów medycznych. W produkcie leczniczym substancje farmakologicznie czynne są odpowiedzialne za działanie produktu, a substancje pomocnicze zasadniczo tworzą postać farmaceutyczną i nie wykazują działania terapeutycznego. W wyrobie medycznym natomiast każda substancja może mieć znaczenie w osiąganiu przez wyrób przewidzianego działania.

Wiele substancji technologicznych (np. substancje smakowe, barwniki, antyoksydanty czy środki chelatujące) może wykazywać potencjał do działania lekowego. Rozwiązaniem w tym przypadku jest udowodnienie, że substancja jest niedostępna dla ludzkiego organizmu i jego składników lub że substancja jest dostępna w takiej ilości, że nie wywiera działania na organizm ludzki i jego składniki. Jeśli producent wykaże w oparciu o solidne dane naukowe, że substancja jest niedostępna dla organizmu, istotny jest brak wykazywania jakichkolwiek korzyści klinicznych w związku z zastosowaniem substancji w oznakowaniu, instrukcji używania czy komunikacji wyrobu.

 

Projektowanie w nieznane – jak radzić sobie z brakiem danych?

Prawdopodobna jest również sytuacja, szczególnie w przypadku wyrobów wykorzystujących innowacyjne substancje, że dane dotyczące mechanizmu działania nie są dostępne.

Wśród wielu możliwych rozwiązań i sposobów poszukiwania odpowiedzi na niewiadome warto wspomnieć o systemowej biologii oraz badaniach mechanizmu działania na modelach in vitro. Są to dynamicznie rozwijające się dziedziny, które wspomagają projektowanie i dostarczanie dowodów potwierdzających mechanizm działania wyrobu, wspierając prawidłową kwalifikację produktu. Literatura wskazuje na kilka przypadków wykazania niefarmakologicznego mechanizmu działania dla wyrobów zawierających substancje o potencjale działania farmakologicznego. Nowe metody są obiecujące, niemniej decydując się na nie w toku projektowania wyrobu, należy wziąć pod uwagę kwestie rzetelności pozyskanych danych oraz zagadnienia walidacyjne.

 

Podsumowanie

Prawidłowa kwalifikacja substancyjnych wyrobów medycznych wymaga szczegółowej analizy mechanizmu działania oraz funkcji wszystkich składników. Błędy na etapie projektowania mogą skutkować poważnymi konsekwencjami. Kluczowe jest oparcie się na rzetelnych danych naukowych, ścisła współpraca z ekspertami oraz dialog z organami regulacyjnymi. Tylko takie podejście pozwala uniknąć błędów kwalifikacyjnych i skutecznie wprowadzać wyroby medyczne na rynek.

 

Bibliografia

1.        Manual on borderline and classification under Regulations (EU) 2017/745 and 2017/746 v5

2.        MDCG 2022-5 rev.1 Guidance on borderline between medical devices and medicinal products under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices

3.        MDCG 2021-24 rev.1 Guidance on classification of medical devices

4.        Meloni M, Brambilla L, Carriero F, Frabetti A, Leone MG, Magri G, Novi C, Pellevoisin C, Sepe A, Semenzato A, Ceriotti L, VitroScreen Seminar - Substance-based medical device qualification and classification: Pre-clinical approaches to mechanism of action. ALTEX. 2023;40(3):549-552. doi: 10.14573/altex.2303301. PMID: 37470353.

5.        Leone MG (2022) Medical Devices Made of Substances: A New Challenge. Front. Drug Saf. Regul. 2:952013. doi: 10.3389/fdsfr.2022.952013

6.        Racchi M, Govoni S. (2020). The Concept of Non-pharmacological Mechanism of Action in Medical Devices Made of Substances in Practice: what Pharmacology Can Do to Promote the Scientific Implementation of the European Medical Device Regulation. Pharmadvances 01s, 4–12. 10.36118/pharmadvances.01.2020.02s

7.        Ianev D, Mori M, Vigani B, Valentino C, Ruggeri M, Sandri G, Rossi S Substance-Based Medical Device in Wound Care: Bridging Regulatory Clarity and Therapeutic Innovation. Polymers 2026, 18, 129. doi.org/10.3390/polym18010129

8.        Dmytrenko O, Golembiovska O, Pashuk, V, Zgonnyk S (2025), Problems of classification, safety assessment and risk management of medical devices with biologically active substances. ScienceRise: Pharmaceutical Science, (2 (54), 86–104. doi.org/10.15587/2519-4852.2025.328031

9.        Meloni M, De Servi B, Carriero F, Simon O’Brien E, Houamel D, Deruelle P and Castagné V (2024) Demonstrating the principal mechanism of action of medical devices intended for vaginal use on reconstructed human vaginal epithelium: the case of two hyaluronic acid-containing devices. Front. Drug Saf. Regul. 4:1445519. doi: 10.3389/fdsfr.2024.1445519

10.   Rasi G, Mugelli A (2022) European Union Regulation on clinical trials and Regulation on medical devices: A common soil for future development. Front. Drug Saf. Regul. 2:1071620. doi: 10.3389/fdsfr.2022.1071620

11.   Fimognari C, Barrajón-Catalán E, Luceri C, Turrini E, Raschi E, Bigagli E (2022) New regulation on medical devices made of substances: Opportunities and challenges for pharmacological and toxicological research. Front. Drug Saf. Regul. 2:1001614. doi: 10.3389/fdsfr.2022.1001614