Równoważność jako podstawa wykorzystania danych klinicznych w ocenie zgodności z MDR

Jak to jest z tą oceną kliniczną?

Ocena kliniczna jest jednym z etapów oceny zgodności wyrobu medycznego z rozporządzeniem (UE) 2017/745 (MDR). Ze względu na znaczenie tego obszaru w całej strukturze dokumentacji technicznej bardzo często stanowi ona osobny proces ekspercki. I nie ma w tym nic dziwnego, bo ocena kliniczna łączy tak naprawdę prawie wszystkie najważniejsze elementy dokumentacji: dane z użycia wyrobu w warunkach rzeczywistych, zarządzanie ryzykiem, badania laboratoryjne, literaturę, PMS i PMCF.

Kiedy rozmawiam z Producentami o danych klinicznych, najczęściej słyszę nie tyle pytanie: „czy badania kliniczne są potrzebne?”, ile raczej: „czy naprawdę musimy zaczynać od zera, skoro podobne wyroby są stosowane od wielu lat?”. Nowe badanie oznacza czas, koszty i zaangażowanie pacjentów, a powtarzanie wiedzy, która została już wiarygodnie zgromadzona, nie zawsze ma uzasadnienie naukowe ani etyczne. Właśnie dlatego MDR dopuszcza wykorzystanie danych wyrobu równoważnego. Nie jest to luka w przepisach ani droga na skróty. Jest to pełnoprawna ścieżka o której mówi art. 61 ust. 3, ale wymaga zbudowania solidnego powiązania pomiędzy cudzymi danymi a ocenianym wyrobem. MDR, w odróżnieniu od wcześniej obowiązujących dyrektyw MDD i AIMDD, znacząco zaostrzył warunki, na jakich równoważność może być stosowana jako podstawa oceny klinicznej.

Zacznijmy od tego, że aby móc potwierdzić zgodność wyrobu medycznego z MDR, Producent musi wykazać, że wyrób ten spełnia ogólne wymogi dotyczące bezpieczeństwa i działania, czyli GSPR, przedstawione w załączniku I do MDR. Już pierwszy GSPR mówi o tym, że wyrób ma osiągać działanie przewidziane przez Producenta, być bezpieczny i skuteczny, a ryzyko związane z jego używaniem ma być akceptowalne w odniesieniu do korzyści dla pacjenta i uwzględniać aktualny stan wiedzy. Do spełnienia tych wymogów odnosi się ogólnie art. 61 MDR, który wskazuje generalne zasady obowiązujące w ramach oceny klinicznej. Ustęp pierwszy tego artykułu mówi, że potwierdzenie zgodności z odpowiednimi GSPR, ocena działań niepożądanych i akceptowalności stosunku korzyści do ryzyka mają być oparte na danych klinicznych dostarczających wystarczających dowodów klinicznych. I tu pojawiają się dwie istotne kwestie: co właściwie jest daną kliniczną i co znaczy WYSTARCZAJĄCY?

Jeżeli chodzi o pierwszą kwestię, wydaje się ona dosyć prosta. Dane kliniczne zdefiniowane są w art. 2 pkt 48 MDR. Najprościej można powiedzieć, że są to informacje dotyczące bezpieczeństwa lub działania, powstałe w związku z używaniem wyrobu w warunkach rzeczywistych. Trzeba jednak pamiętać, że MDR wskazuje konkretne źródła tych danych. Mogą one pochodzić z badań klinicznych ocenianego wyrobu; z badań klinicznych lub innych badań opisanych w literaturze naukowej dotyczących wyrobu, dla którego wykazano równoważność; z opublikowanych w recenzowanej literaturze naukowej doniesień dotyczących innych doświadczeń klinicznych z ocenianym wyrobem albo z wyrobem równoważnym; a także z istotnych klinicznie informacji pochodzących z PMS, w szczególności z PMCF.

Jednak nie każda informacja z rynku automatycznie stanie się mocnym dowodem klinicznym. Liczba sprzedanych wyrobów zestawiona z liczbą reklamacji czy incydentów oczywiście jest potrzebna, ale samo stwierdzenie: „sprzedaliśmy milion sztuk i otrzymaliśmy trzy reklamacje” niewiele jeszcze mówi. Trzeba wiedzieć, czego te reklamacje dotyczyły, jaka była ich ciężkość i przyczynowość, ilu pacjentów rzeczywiście używało wyrobu, przez jaki czas, a także uwzględnić fakt, że nie wszystkie problemy są zgłaszane Producentowi. Brak zgłoszonych incydentów przy implantach może odzwierciedlać niedoraportowanie, długą latencję powikłań albo brak systematycznego follow-up, dlatego samo w sobie nie jest pozytywnym dowodem działania klinicznego. Niemniej istotne klinicznie informacje z PMS mogą mieścić się w definicji danych klinicznych. MDCG 2020-6 zwraca także uwagę, że reklamacje i dane dotyczące incydentów są na ogół źródłem o niskiej jakości i same w sobie zwykle nie wystarczą do potwierdzenia bezpieczeństwa, działania i osiąganych korzyści klinicznych.

Jeszcze przed czasami MDR, PMCF bywał potocznie porównywany do IV fazy badań, chociaż podział na fazy I–IV jest terminologią właściwą przede wszystkim badaniom produktów leczniczych. Dzisiaj PMCF obejmuje znacznie szersze spektrum działań i jest ciągłym procesem aktualizującym ocenę kliniczną po wprowadzeniu wyrobu do obrotu. Jego podstawowym celem jest aktywne gromadzenie i ocena danych z używania własnego wyrobu oznakowanego CE zgodnie z jego przewidzianym zastosowaniem. W planie PMCF uwzględnia się również informacje o wyrobach równoważnych lub podobnych, jeżeli ich dane mają być dalej oceniane i przedstawiane w raporcie z PMCF. Należy w tym miejscu jednak podkreślić, że dane, które mają potwierdzać utrzymujące się bezpieczeństwo i działanie naszego wyrobu, powinny pochodzić z wyrobu ocenianego. Dane dotyczące wyrobów równoważnych lub podobnych mogą natomiast służyć między innymi aktualizacji SOTA i ocenie sygnałów bezpieczeństwa. Nadzorowanie konkurencyjnego wyrobu nie staje się przez to bezpośrednim PMCF naszego wyrobu (MDCG 2020-7). Jeżeli rzeczywiście wykazano równoważność, dane kliniczne równoważnika pochodzące ze źródeł wskazanych w art. 2 pkt 48 mogą wspierać CER naszego wyrobu.

W przypadku WYSTARCZALNOŚCI sprawa nie jest już tak prosta. Nie ma jasnej definicji ani jednej tabeli, z której wynikałoby, że dla wyrobu klasy IIa wystarczy pięć publikacji case series, a dla klasy III – wymaga się dwóch badań klinicznych. MDR definiuje dowody kliniczne w art. 2 pkt 51, natomiast MDCG 2020-6 wyjaśnia, że ilość i jakość danych oraz wyniki ich oceny powinny umożliwić wykwalifikowaną ocenę, czy wyrób jest bezpieczny i osiąga zamierzone korzyści kliniczne, kiedy jest używany zgodnie z przeznaczeniem. Ujmując to prościej, liczy się łączna waga przedstawionych dowodów klinicznych w kontekście ocenianego wyrobu.

Z mojego doświadczenia jako eksperta klinicznego do spraw technologii medycznych mogę dziś powiedzieć w odniesieniu do poziomu wystarczalności tak – to wszystko zależy…

Zależy od rodzaju wyrobu, jego interakcji z organizmem, wpływu na przebieg terapii lub diagnozy, rodzaju deklaracji Producenta, stopnia innowacyjności i możliwych skutków nieprawidłowego działania. Sama klasa wyrobu jest ważna, ale nie odpowiada jeszcze na wszystkie te pytania.

Jeżeli z analizy tych zagadnień wynika niewielki wpływ wyrobu na przebieg terapii lub diagnozy, ograniczona interakcja z organizmem i niewielkie możliwe skutki nieprawidłowego działania, wówczas ocena kliniczna może opierać się na danych znajdujących się niżej w hierarchii dowodów, na przykład na badaniu obserwacyjnym, rejestrze zgłoszeń, wysokiej jakości ankiecie PMCF czy odpowiednio przeanalizowanych danych PMS. Nie oznacza to oczywiście, że każda ankieta albo każda seria przypadków będzie wystarczająca. Nadal trzeba ocenić jej metodologię, liczebność grupy, sposób doboru pacjentów, punkty końcowe, czas obserwacji i ryzyko błędu. Takie podejście również będzie odnosiło się do danych zebranych dla deklarowanego równoważnika.

Dla wyrobów, w przypadku których wykazanie zgodności na podstawie danych klinicznych rzeczywiście nie jest właściwe, można rozważyć art. 61 ust. 10 – ale to temat na osobny rozdział. Ważne jest tylko, żeby nie traktować tego przepisu jako ogólnego zwolnienia dla każdego wyrobu, który nie ma kontaktu lub ma niewielki wpływ na przebieg terapii. Takie podejście musi wynikać z zarządzania ryzykiem, charakteru interakcji wyrobu z organizmem, zamierzonego działania klinicznego i deklaracji Producenta. Zgodnie z MDCG 2020-6 nie ma ono zastosowania do wyrobów do implantacji i klasy III, a dla pozostałych wyrobów powinno mieć charakter wyjątkowy.

Jeżeli natomiast mamy wyrób, który istotnie wpływa na przebieg terapii, silnie lub długotrwale oddziałuje z organizmem, a możliwe szkody dla pacjenta są poważne, dane kliniczne powinny być oparte na silniejszych dowodach – często na prawidłowo zaprojektowanych badaniach klinicznych dotyczących wyrobu ocenianego lub równoważnego. Liczy się suma zebranych dowodów, ale należy pamiętać, że wiele słabych danych nie staje się automatycznie mocnym dowodem tylko dlatego, że jest ich dużo. Warto przy tym nie mylić źródła danych z ich jakością. Publikacja literaturowa może opisywać duże, randomizowane badanie kliniczne, a własne PMCF może być jedynie niekontrolowaną ankietą w małej grupie. Nie można więc z góry postawić „literatury” niżej niż „własnego badania”. Każdy zestaw danych trzeba ocenić pod względem metodologii, ryzyka błędu, adekwatności populacji, punktów końcowych, czasu obserwacji i związku z ocenianym wyrobem.

Jeżeli mamy słabsze własne PMCF, ale jednocześnie mocne dane literaturowe dla wyrobu rzeczywiście równoważnego, całość może okazać się wystarczająca. Warunkiem jest jednak to, że sama równoważność została prawidłowo wykazana, a pozostałe luki są niewielkie i odpowiednio nadzorowane.

Należy również pamiętać, że sposób doboru dowodów klinicznych i ocena ich wystarczalności zawsze powinny odnosić się do aktualnego stanu wiedzy w danej dziedzinie medycyny, czyli State of the Art – SOTA. SOTA nie oznacza wyłącznie najbardziej nowoczesnego rozwiązania dostępnego na świecie, ale to, co jest aktualnie i powszechnie uznawane za dobrą praktykę w medycynie i technologii. Jeżeli z SOTA wynika, że dla danej technologii standardem są badania z grupą kontrolną, obiektywnymi punktami końcowymi i dłuższą obserwacją, to oparcie oceny wyłącznie na kilku reklamacjach i niekontrolowanej ankiecie będzie trudne do uznania za wystarczające – mówiąc wprost, takich danych może być za mało, aby potwierdzić odpowiednie GSPR. Z drugiej strony nie wolno z góry traktować „literatury” jako słabego źródła. To przecież właśnie w literaturze mogą być opublikowane duże, randomizowane badania kliniczne. Źródło danych i jakość danych to nie jest to samo.

 

No właśnie, a co z tą literaturą?

Warto rozdzielić dwie funkcje literatury: pierwsza dotyczy wiedzy w dziedzinie danej technologii medycznej, druga – danych ocenianego wyrobu albo wyrobu równoważnego. Nie oznacza to, że zawsze muszą to być dwa całkowicie osobne przeglądy, ale trzeba wiedzieć, na jakie pytanie odpowiada dana publikacja.

Wiedza w dziedzinie technologii (SOTA) wymaga szerokiego spojrzenia na publikacje, wytyczne, raporty i aktualną praktykę kliniczną. Jeżeli mamy przykładowo opatrunek i deklarujemy konkretne wskazania kliniczne, musimy opisać, w jakich przypadkach stosuje się taki opatrunek, jakie są obecnie dostępne metody leczenia, jakie istnieją alternatywy np. farmakologiczne czy zabiegowe, co mówią wytyczne towarzystw naukowych oraz jakie są korzyści kliniczne i zagrożenia związane z opatrunkami opartymi na tej samej technologii. Inaczej będzie wyglądała ocena prostego opatrunku na powierzchowne naruszenia ciągłości skóry, inaczej specjalistycznego opatrunku do ran cukrzycowych. Dopiero kiedy zgromadzimy te informacje, możemy ocenić, czy na rynku istnieje wyrób na tyle zbliżony do naszego, że jego dane mogłyby mieć znaczenie dla naszej oceny.

Takie podejście ma zastosowanie do większości rodzajów wyrobów: implantów, wyrobów substancyjnych, stomatologicznych, aktywnych, ale również do oprogramowania. W przypadku oprogramowania literatura musi dodatkowo potwierdzać naukową zasadność jego medycznego zastosowania (o czym wspomina MDCG 2020-1), czyli związek pomiędzy danymi wejściowymi, wynikiem generowanym przez program a stanem klinicznym, którego ten wynik ma dotyczyć.

Może się okazać, że na rynku istnieje wyrób niemal bliźniaczo podobny do naszego. W tym miejscu trzeba jednak zatrzymać się na chwilę, bo wyrób podobny to nie to samo co wyrób równoważny. Wyrób podobny to jeszcze nie wyrób równoważny.

To jedno z najważniejszych rozróżnień w całym temacie. „Podobny” opisuje pewne wspólne cechy, ale nie odzwierciedla specyficznych cech wyrobów. „Równoważny” jest wnioskiem wynikającym z formalnego porównania wszystkich wymaganych cech technicznych, biologicznych i klinicznych wskazanych w Załączniku XIV sekcja 3 MDR. Tu już mówimy o identyfikacji specyficznych właściwości wyrobu.

Dane z wyrobów podobnych są bardzo potrzebne. Pomagają zrozumieć SOTA, zidentyfikować zagrożenia i możliwe działania niepożądane, ustalić klinicznie istotne punkty końcowe, zaprojektować PMCF lub badanie kliniczne i wyznaczyć poziom wyników, z którymi należy porównać własny wyrób. Zasadniczo nie stają się jednak danymi klinicznymi ocenianego wyrobu w rozumieniu art. 2 pkt 48 tylko dlatego, że technologia wygląda podobnie.

Nie za każdym razem również warto na siłę wykazywać pełną równoważność. Najpierw dobrze jest ustalić, jakie dane kliniczne dotyczące tego wyrobu rzeczywiście istnieją i co wniosą do naszej oceny CER. Sam brak danych klinicznych nie przesądza jeszcze, że wyrób nie może być równoważny – o tym decyduje porównanie jego cech – ale sprawia, że wykazanie równoważności może mieć ograniczoną wartość dla CER. Jeżeli natomiast pełnych kryteriów równoważności nie możemy wykazać, uczciwiej jest potraktować go jako wyrób podobny i wykorzystywać jego informacje do SOTA, zarządzania ryzykiem oraz PMS.

Znacznie lepsza jest sytuacja, w której dla wybranego wyrobu istnieją opublikowane badania kliniczne. Wtedy warto rozważyć wykazanie równoważności i, jeżeli będzie to możliwe, włączyć te dane do oceny klinicznej naszego wyrobu. Można to zrobić zarówno dla wyrobu klasy IIa, IIb, jak i – przy spełnieniu dodatkowych warunków – dla wyrobu do implantacji lub klasy III. Ocena kliniczna dla wyrobów wyższego ryzyka może bowiem opierać się również na danych wyrobu równoważnego. Sama publikacja nie wystarczy jednak do przeniesienia wniosków. Najpierw trzeba wykazać, że badany wyrób rzeczywiście jest równoważny z konkretną wersją naszego wyrobu, a następnie ocenić jakość zarówno korzystnych, jak i niekorzystnych danych.

W tym obszarze często pojawia się uproszczenie: „jeżeli korzystamy z danych innego Producenta, zawsze potrzebna jest umowa”. To nie jest prawidłowe. Art. 61 ust. 4–6 opisuje przede wszystkim przypadki, w których wyrób do implantacji lub klasy III może zostać zwolniony z domyślnego obowiązku przeprowadzenia badania klinicznego. Nie są to ogólne warunki używania danych równoważnika w każdej ocenie klinicznej.

W dużym uproszczeniu:

- Art. 61 ust. 4 obejmuje między innymi nowy wyrób będący modyfikacją wyrobu już wprowadzonego do obrotu przez tego samego Producenta. Trzeba wykazać równoważność, uzyskać jej akceptację przez jednostkę notyfikowaną, oprzeć się na wystarczającej ocenie klinicznej wcześniejszego wyrobu oraz zaplanować odpowiednie badania po wprowadzeniu nowego wyrobu do obrotu.

- Art. 61 ust. 5 dotyczy szczególnej ścieżki dla wyrobu równoważnego z wyrobem innego Producenta, kiedy Producent chce skorzystać ze zwolnienia z obowiązku badania klinicznego. Wtedy wymagana jest umowa zapewniająca stały, pełny dostęp do dokumentacji technicznej, pierwotna ocena kliniczna równoważnika musi być zgodna z MDR, a odpowiednie warunki art. 61 ust. 4 również muszą zostać spełnione. Dotyczy to wyrobów do implantacji i klasy III, gdy wyrób jest nowy dla Producenta, a Producent chce skorzystać z tej ścieżki zamiast wykonywać badanie kliniczne przed wprowadzeniem go do obrotu (patrz MDCG 2023-7).

- Art. 61 ust. 6 lit. a dotyczy wyrobów legalnie wprowadzonych do obrotu zgodnie z wcześniejszymi dyrektywami, czyli legacy devices. Ich ocena kliniczna musi być oparta na wystarczających danych klinicznych i, jeżeli istnieją, spełniać odpowiednie specyfikacje wspólne dotyczące oceny klinicznej danego rodzaju wyrobu.

- Art. 61 ust. 6 lit. b obejmuje określoną w MDR grupę wyrobów o ugruntowanej technologii. Tu również, pod warunkiem wystarczających danych klinicznych oraz zgodności z odpowiednimi wspólnymi specyfikacjami, jeżeli są dostępne, nie trzeba inicjować nowego badania klinicznego.

W tym miejscu przepisy łatwo pomieszać. Art. 61 ust. 4 wskazuje generalny obowiązek przeprowadzenia badań klinicznych dla wyrobów do implantacji i klasy III, a dalsza część ust. 4 oraz ust. 5 i 6 opisują cztery odrębne przypadki, w których z tego obowiązku można zostać zwolnionym. Przypadki te rozpatruje się oddzielnie, przy czym ścieżka z art. 61 ust. 5 odwołuje się do odpowiednich warunków ust. 4, natomiast przypadki z ust. 6 są od niej niezależne. Nie są to natomiast ogólne warunki mówiące, kiedy wolno w ogóle wykorzystać dane wyrobu równoważnego, tylko kiedy można być zwolnionym z przeprowadzenia nowego badania klinicznego.

Umowa z Producentem równoważnika jest wymagana w szczególnej sytuacji opisanej w art. 61 ust. 5: chodzi o nowy wyrób do implantacji lub klasy III, równoważny z wyrobem innego Producenta, kiedy Producent chce skorzystać ze zwolnienia z obowiązku własnego badania klinicznego. Umowa musi zapewniać stały, pełny dostęp do dokumentacji technicznej, pierwotna ocena kliniczna równoważnika musi być zgodna z MDR, a równoważność i pozostałe warunki muszą zostać zaakceptowane przez jednostkę notyfikowaną.

Inaczej wygląda sytuacja legacy devices z art. 61 ust. 6 lit. a oraz wyrobów wymienionych w art. 61 ust. 6 lit. b. MDCG 2023-7 wyraźnie wyjaśnia, że wymogu umowy z art. 61 ust. 5 nie należy automatycznie przenosić na te przypadki. Jeżeli jednak Producent opiera ocenę na danych równoważnika, nadal musi wykazać równoważność zgodnie z załącznikiem XIV oraz pokazać wystarczający dostęp do danych, potrzebnych do porównania specyficznych cech wyrobów: technicznych, biologicznych i klinicznych. Nie musi to być zawsze pełna dokumentacja techniczna. Jeżeli jednak publicznie dostępne informacje nie pozwalają ustalić istotnych cech konkretnego modelu lub generacji wyrobu, równoważności może nie dać się wiarygodnie wykazać.

Sam status legacy device nie oznacza również, że dane są z definicji wystarczające. Dane zgromadzone pod wcześniejszymi dyrektywami mogą być cenne, ale należy sprawdzić, czy odpowiadają obecnemu przewidzianemu zastosowaniu, populacji i deklaracjom oraz czy spełniają aktualne wymagania jakościowe MDR.

Jeżeli ciężar dowodu dla wyrobu do implantacji lub kl. III spoczywa w praktyce na danych klinicznych równoważnika, kluczowe jest, aby równoważność została wykazana rygorystycznie i była poparta wystarczającym poziomem dostępu do danych w rozumieniu MDCG 2023-7. Nie zawsze oznacza to pełną dokumentację techniczną – poza przypadkiem z art. 61 ust. 5 – ale dostępne informacje muszą pozwolić na wiarygodne porównanie wszystkich istotnych cech technicznych, biologicznych i klinicznych. Sama lista publikacji nie wystarczy, jeżeli nie znamy parametrów konkretnego modelu lub generacji wyrobu.

Równoważność nie znosi również obowiązków PMCF. Dla legacy device z art. 61 ust. 6 lit. a nie ma automatycznej zasady, że nowe badanie obserwacyjne musi zostać zakończone jeszcze przed wydaniem certyfikatu MDR. Na etapie oceny dokumentacji dowody kliniczne muszą być już jednak wystarczające. Jeżeli istnieje istotna luka, której bez nowych danych nie da się zamknąć, jednostka notyfikowana może oczekiwać ich dostarczenia przed certyfikacją – przyszłego PMCF nie można użyć jako obietnicy, która zastąpi brakujące dowody. Jeżeli natomiast pakiet dowodowy jest wystarczający, a pozostająca niepewność może być bezpiecznie monitorowana, prospektywne działanie PMCF można zaplanować do realizacji po certyfikacji. Warto przy tym pamiętać, że legacy device jest już wyrobem wprowadzonym do obrotu na podstawie wcześniejszej dyrektywy, więc badanie prowadzone przed certyfikacją MDR nadal może mieć charakter PMCF.

Dla wyrobów innych niż do implantacji i klasy III również nie ma ogólnego obowiązku zawierania umowy z Producentem równoważnika. Nie oznacza to jednak, że zawsze wystarczy sama instrukcja używania konkurencyjnego wyrobu. IFU może pomóc w porównaniu przewidzianego zastosowania, użytkownika czy populacji, ale zwykle nie daje pełnej informacji o składzie materiałowym, procesie wytwarzania, właściwościach końcowego wyrobu czy konkretnej wersji oprogramowania. Własne badania porównawcze na próbkach, dane dostawcy, normy, patenty czy inne wiarygodne informacje mogą uzupełnić te braki. Jeżeli jednak ważnych cech nie da się ustalić, równoważności nie można po prostu założyć.

 

No a jak wykazać tę równoważność?

Z pomocą przychodzi załącznik XIV część A sekcja 3 MDR. Wskazuje on, jakie cechy mają być porównywane i w jakim zakresie. Należy porównać aspekty techniczne, biologiczne i kliniczne. Wszystkie trzy grupy muszą zostać spełnione, a różnice mogą być zaakceptowane tylko wtedy, kiedy nie prowadzą do klinicznie istotnej różnicy w bezpieczeństwie lub działaniu klinicznym.

W charakterystyce technicznej porównujemy między innymi konstrukcję, warunki używania, zasadę działania, sposób zastosowania, krytyczne parametry działania oraz właściwości fizykochemiczne, takie jak wytrzymałość, lepkość, rodzaj i intensywność energii, właściwości powierzchni czy algorytmy oprogramowania (to należy traktować jako otwartą listę). W charakterystyce biologicznej MDR jest bardziej jednoznaczny: materiały lub substancje mające kontakt z organizmem powinny być takie same, mieć kontakt z tymi samymi tkankami lub płynami ustrojowymi przez podobny czas i w podobny sposób oraz wykazywać podobny profil uwalniania substancji, w tym produktów degradacji i substancji wymywalnych. W charakterystyce klinicznej porównujemy ten sam stan kliniczny lub cel zastosowania, w tym podobny stopień ciężkości i stadium choroby, to samo miejsce w organizmie, podobną populację – również pod względem wieku, anatomii i fizjologii – ten sam rodzaj użytkownika oraz podobne, istotne parametry krytycznego działania potrzebnego do uzyskania oczekiwanego efektu klinicznego.

Wszystkie trzy obszary muszą zostać spełnione. „Podobne” oznacza przy tym podobne na tyle, aby różnice nie powodowały klinicznie istotnej różnicy w bezpieczeństwie ani działaniu klinicznym.

Można wskazać więcej niż jeden wyrób równoważny, ale każdy z nich musi samodzielnie spełniać pełne kryteria równoważności. Nie można stworzyć sobie „wirtualnego równoważnika”, biorąc właściwości techniczne z wyrobu A, skład materiałowy z wyrobu B, a badania kliniczne z wyrobu C. Prawidłowo należy wyłonić wyrób X spośród dostępnych na rynku, ocenić możliwość identyfikacji cech technicznych, biologicznych i klinicznych jednocześnie, zidentyfikować dostępne dane kliniczne dla wyrobu X, i te dane umieścić w CER wyrobu ocenianego. Jedynie taka ścieżka umożliwia prawidłowe podejście do kwestii równoważności w ocenie klinicznej.

Aby prawidłowo przeprowadzić ocenę równoważności, dobrze jest również ustalić, jakie cechy rzeczywiście wpływają na bezpieczeństwo i wynik kliniczny wyrobu. To nie oznacza, że pozostałe kryteria można pominąć. Należy je przeanalizować, a brak ich znaczenia jasno uzasadnić. Nie będzie miało sensu szczegółowe porównywanie materiału obudowy aparatury, jeżeli nie kontaktuje się ona z pacjentem i nie wpływa na przepływ, dawkowanie, ergonomię czy działanie. Nie wystarczy jednak napisać po prostu „bez wpływu” – trzeba pokazać, dlaczego tego wpływu nie ma.

 

Kilka praktycznych przykładów

W przypadku wodnych żeli dopochwowych lub środków poślizgowych istotna może być osmolalność [mOsm/kg]. Materiały WHO/UNFPA wskazują wartość 380 mOsm/kg lub niższą jako pożądaną, a wartość poniżej 1200 mOsm/kg jako tymczasowy poziom górnej granicy. Nie są to oczywiście automatyczne kryteria równoważności pod MDR ani wartości, które można bezpośrednio przenieść na każdy żel dopochwowy, ale stanowią ważny punkt odniesienia dla bezpieczeństwa nabłonka. Środek o osmolalności 300–400 mOsm/kg i środek przekraczający 2000 mOsm/kg mogą zachowywać się biologicznie inaczej. Natomiast samo porównanie zakresu 800–1200 mOsm/kg z zakresem 300–400 mOsm/kg nie przesądzi jeszcze automatycznie o braku równoważności. Trzeba ocenić skład, pH, czas kontaktu, wyniki badań drażnienia i cytotoksyczności oraz dane kliniczne.

Jeżeli wyrób analizuje obraz termiczny skóry, znaczenie może mieć nie tylko sam zakres pomiarowy, ale także dokładność, czułość termiczna, rozdzielczość matrycy, częstotliwość próbkowania oraz sposób przetwarzania obrazu i progi decyzyjne. Różnica w rozdzielczości będzie istotna wtedy, kiedy zmienia zdolność wykrycia klinicznie ważnego obszaru albo prowadzi do innej decyzji.

W przypadku wyrobów substancyjnych istotne może być również opakowanie bezpośrednie. Załóżmy, że jeden wodny roztwór soli fizjologicznej do nosa znajduje się w butelce ze szkła typu I, a drugi w butelce z medycznego HDPE. Sama różnica materiału nie musi wykluczać równoważności, jeżeli Producent wykaże porównywalną stabilność, ochronę przed tlenem, światłem i wilgocią, brak istotnej sorpcji, akceptowalny profil substancji ekstrahowalnych i wymywalnych oraz porównywalną dawkę dostarczaną przez aplikator. Dla sprayu na bazie oliwy z oliwek różnica opakowania może mieć już większe znaczenie ze względu na utlenianie, przenikanie gazów i możliwe interakcje z tworzywem. Opakowania nie można więc ani automatycznie uznać za nieistotne, ani automatycznie uznać za przeszkodę. Trzeba ocenić jego rzeczywisty wpływ na gotowy wyrób w całym okresie trwałości.

W przypadku wyrobów wyższego ryzyka należy również brać pod uwagę procesy technologiczne i ich wpływ na końcowe właściwości wyrobu. Przykładowo dla płytki lub śruby kostnej ze stali 316LVM różne warunki obróbki cieplnej, stopień obróbki plastycznej na zimno czy sposób pasywacji mogą wpływać na mikrostrukturę, naprężenia własne, wytrzymałość zmęczeniową, odporność na korozję i uwalnianie jonów metali. To z kolei może wpływać na ryzyko uszkodzenia mechanicznego albo miejscowej reakcji tkanek. Nie należy tego jednak łączyć tych różnic z osteointegracją – tutaj bardziej bezpośrednie znaczenie będą miały materiał i właściwości samej powierzchni implantu. Na to może wpływać różna funkcjonalizacja powierzchni, na przykład warstwa tlenku tytanu w jednym implancie i powłoka hydroksyapatytowa w drugim. Tutaj trzeba jednak jasno wskazać: ponieważ są to różne materiały mające kontakt z tkanką, takie wyroby co do zasady nie spełnią biologicznego kryterium równoważności z załącznika XIV. Nawet jeżeli w SOTA znajdziemy publikacje pokazujące zbliżone wyniki kliniczne, nie zastąpi to wymogu stosowania tych samych materiałów lub substancji. Możemy mówić o wyrobach podobnych, ale nie o pełnej równoważności.

 

Oparcie się na równoważności nie zawsze będzie jednak możliwe. Jeżeli mamy innowacyjny wyrób, przełomową technologię, nowe materiały albo rozwiązanie oparte na AI, a na rynku nie ma wyrobu wystarczająco zbliżonego, nie będzie możliwości wyłonienia równoważnika. Wtedy trzeba będzie wygenerować własne dane kliniczne odpowiednie do konkretnej luki.

W przypadku oprogramowania kwestia równoważności jest związana między innymi z algorytmami. MDCG 2020-5 wskazuje, że należy porównywać zasadę funkcjonalną algorytmu, jego przewidziane zastosowanie i działanie kliniczne. Nie ma natomiast wymogu porównywania kodu źródłowego linia po linii, jeżeli oprogramowanie zostało opracowane i zwalidowane zgodnie z odpowiednimi zasadami.

W praktyce dla oprogramowania, szczególnie opartego na AI, trzeba porównać znacznie więcej niż samą deklarację, że oba wyroby „korzystają ze sztucznej inteligencji”. Ważne mogą być dane wejściowe, czujniki lub sprzęt współpracujący, populacja, sposób przygotowania danych, logika i wersja modelu, progi decyzyjne, rodzaj wyniku, rola użytkownika oraz miejsce oprogramowania w ścieżce klinicznej. Dla algorytmu zastrzeżonego albo zmieniającego się w czasie wykazanie równoważności będzie bardzo trudne przede wszystkim z powodu ograniczonego dostępu do tych informacji. Nie oznacza to, że prawnie jest ono niemożliwe, ale w praktyce Producent może nie mieć danych pozwalających na wykonanie wiarygodnego porównania.

W przypadku legacy devices możemy wyszczególnić jeszcze jedną specyficzną sytuację, gdy wyrób należy do grupy ugruntowanych technologii, czyli WET – Well-Established Technology. Warto jednak od razu zaznaczyć, że MDR nie przewiduje osobnego certyfikatu ani formalnego „nadania” statusu WET. To Producent powinien uzasadnić, że dana grupa wyrobów ma prostą, powszechną i stabilną konstrukcję, która niewiele się zmieniała, ma dobrze poznany profil bezpieczeństwa i działanie kliniczne, ugruntowane miejsce w standardzie postępowania oraz długą historię obecności na rynku. Kryteria te opisuje MDCG 2020-6.

Dla legacy devices należących do WET możliwe jest w wyjątkowych przypadkach uzasadnienie niższego poziomu dowodów i oparcie oceny klinicznej na skumulowanych informacjach z wielu źródeł. Dane dotyczące wyrobów podobnych mogą wtedy wspierać potwierdzenie zgodności z GSPR. Trzeba jednak pamiętać, że MDCG 2020-6 wyraźnie wskazuje, iż dane wyrobów podobnych nie są danymi klinicznymi naszego wyrobu w rozumieniu MDR, a samo oparcie się na reklamacjach i danych dotyczących incydentów nie jest wystarczające.

Potencjalnym przykładem WET mogą być proste opatrunki z gazy bawełnianej, jeżeli Producent rzeczywiście wykaże stabilność ich konstrukcji, technologii i profilu bezpieczeństwa. Podobnie można rozważać standardowe monopolarne elektrody chirurgiczne z aktywną końcówką lub drutem ze stali nierdzewnej albo wolframu. Nie oznacza to jednak, że każda elektroda albo każda gaza automatycznie będzie WET – materiał, geometria, sposób dostarczania energii, skład, proces wytwarzania i deklarowane zastosowanie nadal mogą istotnie zmienić profil kliniczny.

W endodoncji od wielu lat stosuje się między innymi około 17-procentowy wodny roztwór EDTA do chelatowania i usuwania warstwy mazistej oraz roztwory podchlorynu sodu, zwykle w stężeniach około 0,5–5,25%, do płukania, dezynfekcji i rozpuszczania tkanek organicznych. Sam fakt, że dana substancja jest stosowana od kilkudziesięciu lat, również nie wystarczy do uznania każdego zawierającego ją wyrobu za WET. Nadal trzeba uwzględnić pełny skład, stężenie, postać, miejsce i czas kontaktu, sposób aplikacji, mechanizm działania oraz deklaracje Producenta.

Jeżeli do takiego wyrobu zostanie wprowadzona istotna zmiana, dotychczasowe dane mogą przestać być wystarczające. Nie każda zmiana automatycznie odbiera jednak technologii charakter WET i nie każda automatycznie wymusza badanie kliniczne. Jeżeli Producent zmieni środek stosowany do bielenia gazy z nadtlenku wodoru na inną substancję, powinien przede wszystkim ocenić wpływ procesu na pozostałości, charakterystykę chemiczną, bezpieczeństwo biologiczne i właściwości użytkowe gotowego wyrobu. Jeżeli te kwestie można wiarygodnie zamknąć badaniami chemicznymi, biologicznymi i funkcjonalnymi, nowe badanie kliniczne nie musi być konieczne.

Inaczej może wyglądać dodanie srebrzonej przędzy lub aktywnej powłoki i związanej z nią deklaracji przeciwdrobnoustrojowej. Taka zmiana może wprowadzać nowy mechanizm działania, nowe narażenie i nowe ryzyka, czyli oddalać wyrób od prostej i stabilnej technologii. Wtedy trzeba ponownie ocenić możliwość zastosowania WET, wykazania równoważności z istniejącym wyrobem oraz potrzebę wygenerowania własnych danych klinicznych. Nadal jednak rodzaj nowych danych powinien odpowiadać rzeczywistej luce – nie zawsze jedynym rozwiązaniem będzie duże badanie kliniczne.

Podsumowując, ocena kliniczna wyrobu medycznego może opierać się na różnych ścieżkach wykazania spełnienia GSPR, ale każda z nich sprowadza się do generalnej zasady: trzeba przedstawić wiarygodne dowody, że wyrób osiąga przewidziane działanie, jego ryzyka są akceptowalne, a korzyści kliniczne przewyższają ryzyko resztkowe. Nie chodzi o wykazanie, że wyrób nie stwarza żadnego zagrożenia, bo w przypadku wyrobów medycznych byłoby to często niemożliwe. Chodzi o wykazanie, że ryzyko zostało możliwie ograniczone, jest znane i pozostaje akceptowalne w odniesieniu do korzyści i aktualnego stanu wiedzy.

Równoważność nie jest sposobem na ominięcie oceny klinicznej. Jest sposobem na wykazanie, że wiedza uzyskana dla jednego wyrobu rzeczywiście może zostać odniesiona do drugiego. Im lepiej znamy oba wyroby i im mocniejsze jest uzasadnienie braku klinicznie istotnych różnic, tym stabilniejsze jest to powiązanie. Jeżeli natomiast nie znamy składu, procesu, konkretnej wersji, algorytmu albo populacji, nie powinniśmy próbować przykrywać tych braków słowem „podobny”.

Rozumiem obawy Producentów przed wymaganiem kolejnego badania klinicznego, szczególnie jeżeli technologia jest stosowana od lat i dostępnych danych jest dużo. Dobra ocena kliniczna nie polega jednak ani na żądaniu badania „dla zasady”, ani na przyjmowaniu cudzych danych na słowo. Polega na uczciwym pokazaniu:

1.        co wiemy bezpośrednio o naszym wyrobie,

2.        co wiemy z danych rzeczywistego równoważnika,

3.        co wynika jedynie z wiedzy o podobnej technologii i

4.        jakich danych nadal brakuje.

Dopiero wtedy można dobrać proporcjonalny sposób zamknięcia luki – czasem będzie to analiza już istniejących danych, czasem ukierunkowane działanie PMCF, a czasem rzeczywiście nowe prospektywne badanie kliniczne.

Producent nie powinien być zmuszany do powtarzania wiedzy, która rzeczywiście odnosi się do jego wyrobu. Z drugiej strony pacjent nie powinien być chroniony jedynie przez założenie, że skoro dwa wyroby wyglądają podobnie, to na pewno zachowują się tak samo. I chyba właśnie na znalezieniu tej granicy polega dobrze przeprowadzona ocena równoważności.

Na koniec pokażę jeszcze najczęstsze niedociągnięcia z perspektywy jednostki notyfikowanej, które obserwuję w dokumentacjach klinicznych w kontekście równoważności:

1.           Powierzchowne uzasadnienie równoważności technicznej — ograniczone do stwierdzenia „ten sam mechanizm działania”, bez szczegółowego porównania parametrów konstrukcyjnych, materiałowych i dotyczących działania.

2.           Brak wystarczającego dostępu do danych źródłowych — powoływanie się na wyrób konkurencji jedynie na podstawie niepełnych danych ogólnodostępnych.

3.           Niedoszacowanie różnic w populacji pacjentów — pomijanie subtelnych różnic we wskazaniach, przeciwwskazaniach lub charakterystyce populacji, które mają istotne znaczenie kliniczne.

4.           Traktowanie równoważności jako celu samego w sobie, a nie jako elementu szerszej strategii oceny klinicznej — nawet jeżeli dane równoważnika wspierają CER, plan PMCF powinien odpowiadać na pozostałe luki i ryzyka dotyczące wyrobu ocenianego. W przypadku wyrobów do implantacji i klasy III trzeba dodatkowo wyraźnie odnieść się do badań po wprowadzeniu do obrotu wskazanych w art. 61 ust. 4 i MDCG 2020-7; dla legacy device ich zakres i harmonogram powinny uwzględniać podstawę prawną danej ścieżki, dostępne dowody, pozostające niepewności oraz dotychczasowe obowiązki PMCF.

5.           Nieaktualizowanie analizy równoważności — porównanie wykonane raz, na etapie pierwszej certyfikacji, i nieaktualizowane mimo zmian projektowych wyrobu referencyjnego lub wyrobu ocenianego.

 

__________________________________________

 

Źródła

1. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (UE) 2017/745, w szczególności art. 2 pkt 48 i 51, art. 61, załącznik I oraz załącznik XIV

2. MDCG 2020-5, Clinical Evaluation – Equivalence. A guide for manufacturers and notified bodies:

3. MDCG 2020-6, Clinical evidence needed for medical devices previously CE marked under Directives 93/42/EEC or 90/385/EEC:

4. MDCG 2023-7, Guidance on exemptions from the requirement to perform clinical investigations pursuant to Article 61(4)–(6) MDR and on sufficient levels of access to data needed to justify claims of equivalence:

5. MDCG 2020-7, Post-market clinical follow-up (PMCF) Plan Template:

6. MDCG 2025-10, Guidance on post-market surveillance of medical devices and in vitro diagnostic medical devices:

7. MDCG 2020-1, Guidance on Clinical Evaluation (MDR) / Performance Evaluation (IVDR) of Medical Device Software:

8. WHO/UNFPA, materiały dotyczące osmolalności środków poślizgowych - www.unfpa.org/sites/default/files/pub-pdf/UNFPA_Safe%20Lubricants%20For%20All%20%28Web%29%202022.pdf

www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/trs1025/trs1025-annex11.pdf